消化性溃疡治疗的进展

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消化性溃疡(PU)是一种多病因疾病,归纳起来不外胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)等攻击因子的增强,胃粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素(PG)、碳酸氢盐分泌和上皮再生等防御因子的减弱。近年来引人注目的是,PU中有很高的Hp检出率。当前有足够证据表明:Hp与本病的发病、病变的严重性、活动性及顽固不愈和早期复发有关。基于PU病因研究和治疗药物的发展,本病的疗效不断提高,防止复发的研究不断增多。现将有关方面介绍如下:

1 H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂

根据无酸则无溃疡(no acid,no ulcer)的理论,在PU治疗上抑酸剂发展很快。自从70年代H2受体拮抗剂问世以来,PU的治疗发生了划时代的进展,80年代后以奥美拉唑(omeprazole)为代表的质子泵抑制剂的应用临床,在本病治疗上又是一个新突破,明显提高了疗效。

1.1 H2受体拮抗剂

此类药物有抑制胃酸强,消除症状快,促进愈合疗效高的特点。H2受体拮抗剂发展很快,西咪替丁为第一代;雷尼替丁(ranitdine)为第二代,现第三代法莫替丁(famotidine)已问世。这些制剂一代比一代抑酸作用强,用量和不良反应减少。

1.1.1 西咪替丁

对基础胃酸(BAO)分泌和组织胺、五肽胃泌素等所促进的胃酸分泌有很强的抑制作用。一次口服300mg可使BAO的分泌降至零,可使因进食所致胃酸分泌在3h内减少67%。用药后4周~6周内溃疡愈合,症状迅速消失,对十二指肠溃疡(DU)疗效尤为显著,4周愈合率为74%以上,6周可达80%。

1.1.2 雷尼替丁

本药抑酸作用较西咪替丁强,副作用较之为少。其与肝内细胞色素P450结合干扰与其代谢有关药物的性能仅为西咪替丁的1/10。

1.1.3 法莫替丁

为一新型较为理想的抗PU药物,其对胃酸分泌的抑制作用分别为西咪替西和雷尼替西丁的50~100倍和7倍,作用时间也明显延长,且可抑制胃蛋白酶的分泌。本药对经肝代谢及经肾小管排泄的药物无干扰作用,故副作用少,也无西咪替丁所特有的抗雄激素作用。

1.2 质子泵抑制剂

代表药物为奥美拉唑。为H+-K+-ATP酶抑制剂,而H+-K+-ATP酶是壁细胞泌酸的终末机理。当其受到抑制时,壁细胞对任何刺激引起的泌酸作用均受到抑制。因之奥美拉唑可以显著降低胃粘膜细胞中H+-K+-ATP酶的活性,使壁细胞中氢离子不能转运于胃腔中,从而有效地抑制胃酸形成。本剂与H2受体拮抗剂相比有以下优点:①疗效更好。服用本药1周可使BAO减到近于零,最大胃酸排出量(MAO)也显著减少,其作用强度为西咪替丁的8~20倍。一次口服作用可维持14h~23h。对DU的2周愈合率约80%,4周近100%。陈寿玻等观察DU20例,每日口服20mg,1周基础胃液的pH水平由1.6增至6.3,BAO排出量和MAO排出量分别被抑制86.9%和83.6%。在其观察的63例DU和120例胃溃疡(GU)中,2周、4周和6周治愈率,前者分别为80.9%、98.8%和100.0%,后者分别为50.0%、91.7%和100.0%。98.0%的上腹部痛于服奥美拉唑1周内消失。②对胃泌素所致多发性溃疡、非甾体类抗炎药(NSAIDs)引起的溃疡以及长期H2受体拮抗剂治疗产生抗药性的溃疡多数也可治愈。③能刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素而提高胃粘膜血流(GMBF)。PU患者服药4周,GMBF可平均增加23%(3%~30%),6周可增加44%(30%~67%),此对溃疡愈合有利。④近有研究示本剂对Hp有一定的清除作用,奥美拉唑与羟氨苄青霉素合用由于使pH增高,Hp对羟氨苄青霉素敏感性增高而疗效得以提高,并可预防溃疡的复发。

2 根除Hp

基于Hp在PU、尤其DU中有很高的(80%~90%)检出率,故有“无Hp、无溃疡”的提法。因之,对PU中Hp阳性者应进行重点治疗。虽有时实验研究与临床不尽一致,但临床选药一般应根据实验与临床研究确定。Hp感染的治方案尚未统一,主要有单药、双药和三药联合等治疗。

2.1 抗菌药物

有资料表明,四环素,痢特灵、氨苄青霉素、氧氟沙星(ofloxacin)等虽对Hp敏感性较强,但单独应用的根治率较低(0~20%),无实用价值。为了寻求更为有效的抗Hp药物,作为联合用药的基础,作者进行的体外药敏试验研究结果表明:①庆大霉素(抑菌直径21.13mm±0.94mm)羟氨苄霉素(21.25mm±0.80mm),氟呱酸(4.25mm±1.26mm)等确有良好的抑菌效果。②红霉素的抑菌直径较大(20.50mm±0.76mm)而临床疗效不佳;再者如四环素(16.38mm±0.43mm)、甲硝唑(14.50mm±0.74mm)的抑菌范围不够大而临床确有较好疗效。因此实验研究与临床符合系选用药的基础。值得注意的是氟嗪酸(23.38mm±1.52mm)、西力欣(23.50mm±0.98mm)、菌必治(24.63mm±1.24mm)与复达新(25.25mm1±.62mm)均有较大的抑菌范围,值得在今后临床实用中进一步研究确定。

2.2 中药

乌梅(8.13mm±0.43mm)、大黄(8.38mm±0.34mm)、黄连(7.38mm±0.32mm)、丹皮(9.25mm±0.42mm),中药方剂“胃忧愈”(8.13mm±0.36mm)有轻度抑菌作用。人参丹参配丹皮(9.63mm±0.38mm、9.63mm±0.21mm),丹参黄柏(10.00mmv0.24mm) 抑菌范围增强。更为值得注意的是,黄连黄柏乌梅、赤白芍、丹皮、大黄、丹参、三七白花蛇舌草9味中药中任何三者联用以有“胃忧愈”方剂与黄连等配伍均较单味应用的抑菌范围为强(P<0.01与P<0.05),可供今后临床研究选用药物参考。

2.3 联合用药

实验与临床研究结合二或三联用药、中西医结合可能是提高Hp根治率、减少副作用的有效途径。

2.3.1 二联疗法

Hp的清除率稍高,为40%~50%。仅有较为轻微的副作用。①胶态次枸橼酸铋与羟氨苄素霉素、庆大霉素等合用,抗Hp作用较单用任何一种为强,二联疗效约50%。②氨苄青霉素与铋剂联用疗效较好。胶体铋不仅具有粘膜保护作用,还可杀灭Hp。③应该提出羟氨苄青霉素加奥美拉唑即所谓的新二联具有较好的根除Hp作用,本法用药简便,可选作Hp的根治方案。

2.3.2 三联疗法

当前资料表明铋剂+灭滴灵+氨苄青霉素或四环素的三联疗法使2周Hp清除率高达80%(70%~90%)以上。但主要问题是副作用较大,为30%~50%。患者难以接受。有报道提示低剂量三联疗法获得较高根治率,值得注意。

2.3.3 中西医结合

根据药敏 ,作者实验研究“胃忧愈”乌梅、黄连、丹皮等清热解毒药组成的“灭Hp煎剂”(表1)与二联组(铋剂+痢特屡)Hp清除、根除率均为87.5%与75.0%,疗效相同;三联组(铋剂+甲硝唑+“灭Hp 煎剂”)的疗效与现用三联(铋剂+甲硝唑+羟氨苄青霉素或四环素)组疗效相当(根除率87.5%);四联组(现用三联+“灭Hp煎剂”)的疗效更佳。中西医结合联用“灭Hp煎剂”)的特点是:①疗效较高;②副作用减少;③溃疡的愈合质量提高。因此,配合实验研究,中西医结合二或三联用药是提高愈合质量和Hp根降率、减轻副作用有希望的治疗途径。

表1 Hp清除率及根除率对比

方 案治疗4周(清除率)治疗结束1月后(根除率)
Hp阳性Hp阴性Hp阳性Hp阴性
灭Hp煎剂17b26a
二联组17b26a
三联组08b17a
四联组08b08b
对照组8071

aP<0.05,bP<0.01,vs组比较二联组(铋剂+痢特灵),三联组(铋剂+甲硝唑+灭Hp煎剂),四联组(铋剂+甲硝唑+羟氨苄青霉素+灭Hp煎剂)

3 提高愈合质量与胃粘膜保护剂

H2受体拮抗和质子泵抑制剂的应用虽使PU的疗效有了明显提高,但治愈后溃疡的复发率亦高。溃疡的复发除停药后酸反跳、Hp是否根治等因素外,PU的复发可能还与溃疡的愈合质量有关。胃粘膜保护剂可能具有提高愈后质量的作用,新开发或具有开发前途的药物有:

3.1 胶态次枸橼酸铋(CBS)

本药可刺激胃粘膜分泌,增加胃粘膜屏障作用,在pH<5时形成氢氧化铋和枸橼酸铋沉淀与溃疡面的蛋白质结合成一层保护膜覆盖在溃疡龛上。此外,本药还有抗蛋白活性,刺激PGE2生长及抗Hp作用。在活体外,铋剂在<25mg/L浓度时即可抑制、杀灭Hp,近来不少资料证明铋剂与四环素等抗生素联用可以提高二者单独应用时对Hp的疗效。Lee等对117例内镜证实的DU随机单盲试验,服用CBS每日48mg,4周愈合率90%,8周97%,与雷尼替丁疗效相似,但复发却较之为低。

3.2 替普瑞酮(teprenone)

为新型胃粘膜保护剂,具有促进胃粘膜上皮细胞高分子糖蛋白和磷脂及重碳酸盐的合成与分泌作用,能维持粘液层粘液屏障的结构与功能,防止H+逆弥散;增进GMBF、上皮细胞再生和内原性PG生成,在胃炎修复中起着重要作用。其功能为消除炎症,促进愈后。治疗后PU、慢性胃炎患者的胃粘液、氨基已糖水平均有升高,与雷尼替丁联用收到满意疗效。

3.3 Dioetahedralsmectite

为硅酸铝盐,是一种新的消化道粘膜保护剂。本药在胃肠道粘膜对多种病毒、细菌(包括Hp)及毒素具有覆盖、固定、吸附、排出和增强胃粘膜屏障作用,能抗酸而不反跳,还有抗胃蛋白酶及促进消化道上皮组织再生能力。与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂联用能增强食管粘膜的抗反流屏障作用,比单用药可以大大提高反流性食管炎的治愈率;与奥美拉唑及杀灭抗生素联用为理想的治疗消化性溃疡及慢性胃炎的有效方法。

3.4 胃忧愈

为重用党参木香、川朴,健脾理气,应用丹参活血化瘀、改善胃部血液循环与供氧状态。针对Hp选用黄连、丹皮、白芍的中药方剂,具有促进胃粘液分泌、强化胃粘液和粘液—碳酸氢盐屏障、提高溃疡愈合质量作用。作者发现胃忧愈疗效虽与西咪替丁(对照组)相当(8周溃疡愈合率分别为72.6%与66.7%),但经胃忧愈治愈后的PU复发率较对照组为低(1年复发率分别为13.3%与60.0%)。在对DU愈合粘膜进行透射电镜观察中发现“胃忧愈”对溃疡的愈质量远较西咪替丁为佳 。治疗组全部绒毛完整,毛细血管瘀血炎性细胞浸润程度较轻,而西咪替丁组微绒毛仍呈不同程度病变,毛细血和瘀血明显,炎性细胞浸润程度较重。

3.5 米索前列醇 (misoprostol)

系PGE衍生物,对胃酸分泌具有抑制作用。有研究示其对PU愈合率与西咪替丁及硫糖铝相似。口服200mg/d,4周~8周愈合率为60%~70%与80%以上。由于本药当前价格贵,抗溃疡作用有限、副作用较多,因而临床应用受到限制。目前主要用于接受NSAID的患者以预防胃粘膜糜烂和溃疡的发生。关于本药是否有利于慢性溃疡的愈合,尚需进一步观察。

3.6 表皮生长因子(epidermalgrowth factor,EGF)

是由唾液腺和十二指肠Brunner腺分泌的一种单链多肽,具有抑制胃酸、胃蛋白酶分泌的作用,并可促时粘液的产生和分泌。EGF对多种刺激引起的胃、十二指肠粘膜损伤有一定的保护作用,对PU的发生、发展和愈合均有影响,因而在PU的治疗和抗复发中有一定意义。口服EGF对正常及应激性胃溃疡的胃粘膜具有营养和保护作用,有人用EGF,治疗6例GU,8周后5例愈合。给予非抗分泌剂量的EGF可预防阿司匹林所致的胃部损害。当前EGF在胃粘膜防御中的重要性已经受到关注。现有资料表明EGF的疗效稍优于米索前列醇。对本药的进一步研究、开发,可望使其作为一种新的粘膜保护剂,成为治疗PU的有前途药物。

3.7 超氧化物超歧化酶(SOD)

动物实验证关,SOD对胃肠粘膜具有保护作用。活动期PU边缘SOD活性显著降低,愈合期则升高。最近的研究表明,SOD能减轻阿司匹林等所致的胃肠粘膜损伤。天然,SOD经修饰和改进,增加了溶解度、耐酸碱和抗蛋白水解的特性,降低了免疫原性,延长了半衰期,为其药用和开发奠定了基础。现国外已试用于临床,对其疗效不久将会作出评价。

4 防止复发

这是PU治疗中的一个难题。近来的一些研究证明溃疡复发与Hp有密切关系。有人报道在未检出Hp的病人中溃疡复发仅占3%;而Hp阳性者74%复发。同一文献提到经应用各种不同方法治疗后Hp根除者溃疡复发仅占11%,而未根除者复发高达85%以上。有人观察半量维持治疗1年复发率为25%,未进行维持治疗者复发高达85%。因此,有充分证据表明清除Hp可以显著降低PU的复发率。

为了防止复发,目前的措施是对经抑酸剂治愈后的溃疡进行维持治疗,但对疗程与剂量有所不同。具体方法有:①间歇或按需治疗:出现症状时短其治疗或溃疡病复发时再做治疗;②长期口服H2受体拮抗剂:有半量和全量维持治疗、小剂量维持用药可使复分率降低;③序贯疗法:H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂治愈溃疡,停药后继予铋剂及针对Hp的治疗。此外,还有抑酸疗程结束后逐渐减量等方法。

5 PU的合理治疗

基于“无酸无溃疡”的理论,H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的应用使PU的疗效有了明显提高;消除Hp,溃疡得以痊愈,Hp与溃疡的顽固不愈和早期复发密切相关;愈合质量又是影响预后的复发的得要因素之一。因此,PU的合理治疗至少应包括:①抑制胃酸;②根除Hp;③应用胃粘膜保护剂。

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