胶态铋剂治疗幽门螺杆菌阳性胃炎

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1990年8月第9届世界胃肠大会确定“悉尼系统”胃炎分类法,将“幽门螺杆菌相关性胃炎(Gastritis correlated to Helicobacter pylori,GHp)”定名为与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)相关胃慢性炎症的一类疾病。从而对持续百余年人体胃内寄居的一类疾病。从而对持续百余年人体胃内寄居的“弯曲样细菌”与慢性活动性胃炎的关系的讨论作出了组织学结论。使胃炎的治疗步入新的理论领域。

大量研究表明,慢性活动性胃炎病例中至少有80%以上患者的胃体下部及胃窦部粘膜表面有嗜中性白细胞浸润,并在其吞噬泡中可以检查到革兰阴性呈螺旋状弯曲的Hp。而胃癌组织及自身免疫相关性萎缩性胃炎粘膜中Hp检出率极低,正常粘膜表面不发现本菌。这种慢性活动性胃炎中特异的原发性Hp粘附现象,高度提示,病变与病因学、组织学的联系。因而拟定以抗Hp为主要作用途径的治疗方案,并在医疗实践中,被广泛认为胶态次枸橼酸铋(Colloidal Bismuth Subcitrate,CBS)对GHp治疗有其特殊地位,可能成为核心药物。

1 CBS治疗GHp的药理学基础

应用CBS治疗GHp是通过抗Hp,影响前列腺素(PG)/合成/释放、胃粘膜保护等综合作用的结果。这与胃十二指肠疾病治疗的经典药物抗酸剂、组织胺H2受体阻滞剂、粘膜保护剂或其他抗Hp药物的单相作用有别。

1.1 抗Hp作用

①CBS是较强的酶抑制剂,可对Hp极强的尿素酶活性呈抑制作用,因而阻断尿素水解成氨,使不耐酸的Hp失去“氨云”保护,裸露于胃酸之中而灭活。②铋以高密度的胶体状结构在胃粘膜表面形成“药膜”,与粘附于胃粘膜表面的Hp细胞壁的脂质层紧密缔结,干扰其生理功能,影响细胞壁合成,最终因渗透压反差致使细菌肿胀、变形、破裂、溶解。

1.2 影响PG的合成/释放

PG对胃阍腺壁细胞的胃酸分泌功能及因胃泌素受体兴奋所引起的胃酸反应性分泌均呈显著抑制作用。由于粘膜抵抗力下降或/和高胃酸分泌,均可诱发胃或十二指肠溃疡。内源性PG是调节胃液的体液因子,PG通过对胃酸分泌的调节和抑制,对溃疡粘膜产生防御保护机能,在溃疡愈合中有重要意义。CBS粘附于胃粘膜后,促进PG合成与释放,从而抑制胃酸分泌,发挥粘膜保护作用,避免炎症粘膜被胃液消化,利于病变部位自身修复。

1.3 膜保护作用

①CBS是一种弱碱性络合物,本品110mg(按铋计)加中性蒸馏水30ml溶解后pH约7.5。经体外实验,pH>2的盐酸不破坏CBS溶液的物理状态,当加入的盐酸pH<2时,则形成乳白色胶体状乳浊液,在该乳浊液中滴入少量鸡蛋清,即产生明显的白色絮状沉淀。以上实验提示,CBS口服后可与浅表性胃炎、十二指肠球炎、十二指肠球部溃疡、复合性溃疡等正酸型或高酸型患者(胃液pH1~2)的胃液形成“乳浊液”,并与炎症粘膜渗出物中的蛋白质螯合,形成膜保护层,以阻止胃酸、胃蛋白酶的扩散,促使粘膜上皮细胞再生。而自身免疫相关性萎缩性胃炎、手术后胃及胃癌因胃底腺壁细胞破坏,胃液分泌减少,呈低酸型或无酸型(胃液pH>4),较难使CBS形成胶体沉淀,因此膜保护作用较差或无此作用。②由于CBS的酶抑制作用,阻断/抑制Hp产生蛋白解酶,使胃粘膜内粘蛋白免遭水解,故其形成的膜屏障牢固而持久。

2 CBS与其他药物比较

2.1 其他抗Hp药物

虽然体外药物敏感试验证关Hp对β—内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类抗生素以及FurazoLidone,metronidazolum等药物都高度敏感,但由于Hp的寄居特点及药效学方面的因素,许多在体外具有较强抗Hp作用的药物,临床疗效却并不显著。例如,β—内酰胺类抗生素多为酸、碱、酶不稳定性,易受消化液影响,该类多数药物口服后不能奏效。而erythjromycin须在碱性环境下才能发挥作用,当pH<4时,抗菌作用消失,故欲使其在胃粘膜处发挥抗Hp作用实属可疑,囿于见闻,韦悉成功报道;有资料报告用gentamycin治疗Hp相关性十二指肠溃疡获得成功。但氨基糖苷类药物品服可对肠壁绒毛细胞造成损害,并可抑制肠道乳糖酶的活性,影响肠道对于脂肪、胆固醇、蛋白质、糖、铁等吸收,引起脂肪性腹泻和吸收性营养不良。该类药物口服可被粘膜吸收并肾脏积蓄产生肾毒性。胡氏等应用gentamycin4万U3次/d po,10d为1疗程,共3疗程的治疗方案,对于Hp的清除可望成功,但是否可能继发肾脏损害,待商榷。另外,由于抗菌药物可能发生过敏反应、菌群失调、继发伪膜性结肠炎、较严重的胃肠道刺激性等都限制了它们的临床应用。唯CBS的抗Hp作用是基于在胃粘膜表形成的“铋膜”与已失去赖以生存的“氨云”保护的Hp相缔结,使其消亡,故高度有效,且副作用少见。

2.2 H2受体阻滞剂

组织胺H2受体阻滞剂能过抑制胃酸分泌,降低胃酸和胃蛋白酶的活性,促进粘膜屏障的修复和重建而在到溃疡愈合的目的。其抗溃疡作用的可靠,特别是自ranitidine问世以来,该类药物一直受到临床高度重视。Ranitidine与CBS治疗Hp阳性消化性溃疡疗效比较,其溃疡愈合率相仿(南方医院左建生教授报告为86.4%/100%,P>0.05)。但ranitdine因无清除Hp功能,当药物撤除后,Hp所产生的蛋白水解酶使胃粘膜粘蛋白水解,粘膜屏障又遭破坏,胃壁细胞功能迅速恢复,数日内胃酸输出量又达原来水平,矿溃疡复发率几乎高达10%。而CBS因在抑制胃酸分泌,发挥膜保护作用同时杀灭Hp,似有根治趋势。

2.3 其他治疗胃十二指肠疾病药物

其他治疗胃、十二指肠疾病的药物主要有抗酸剂、抗胆碱能药物、抗胃泌素药物和粘膜保护剂等,以有相应的复方制剂。这些药物主要通过减少胃酸对胃肠粘膜的刺激达到溃疡愈合目的,从临床药学观念来看都有其不足之处。如荷兰产的乐得胃(roter)或国产类似产品胃得乐(veytalo)主要依靠次碳酸镁、碳酸氢钠中和胃酸,使粘膜创面修复,同时由硝酸铋在胃十二指肠粘膜处形成微细的分散颗粒保护膜并兼吸附蛋白酶等有害物质。目前国内销量颇大的德国产胃必治(bisuc)其作用原理亦雷同,唯它所用的膜保护剂系采用兼有吸附、收敛有中和胃酸作用的氧化铝铋,同时配伍表现糖皮质激素样作用的甘草浸膏,用以抗炎、抗变态反应。以上制剂在组方上虽各有可取之处,但以碳酸盐中和胃酸虽作用迅速,但因反应产生大量二氧化碳(HCO3-+H+→H2CO3→H2O+CO2↑),可刺激溃疡面,长久使用可能诱发穿孔,也可因CO2刺激胃幽门引起反射性的促胃泌素增加而继发胃酸增多。CBS的抗酸作用是通过促进内源性PG合成与分泌来实现,则更接近于生理状态。

总之,目前临床使用的治疗胃、十二指肠疾病的诸药物中尚未见同时具有抗Hp、抑制胃酸分泌及粘膜保护剂作用的药物,这就是CBS的优势所在。

3 展望

①CBS抑制细菌尿素酶活性后需依靠胃酸的高pH才能使失去“氨云”保护的pH灭活。因此,低酸型或无酸型患者使用CBS后Hp转阴率较低,若同时配伍稀盐酸合剂,提高胃液酸度,可望增强抗Hp作用。②从药效学角度看,CBS在pH<2环境中效果较好,故不能与抗酸剂配伍使用,以饭前服为宜。由于CBS的膜保护作用仅以胶体覆盖膜将胃粘膜与胃液隔开,而并未中和胃酸。机体的胃液分泌量以下午至午夜最高,故溃疡患者加强对夜间胃液分泌的抑制更有临床意义。在使用CBS期间联用ranitidine 300mg1次/睡前,可提高溃疡愈合率。③CBS可用于治疗胆汁反流相关性胃炎。联用胃动力药domperidone,拮抗多巴胺受体,增强胃、十二指肠运动,协调幽门收缩,促进胃排空。有效地阻止胆汁及十二指肠内容物胃向反流。同时由CBS的膜保护作用,隔绝胆汁对炎症粘膜的刺激,缓解疼痛、恶心等症状提高创面修复效果。

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