胃十二指肠溃疡病时幽门螺杆菌感染的治疗

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幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染与胃十二指肠溃疡病有密切联系这一事实已为世界范围的报道所证实,其中与十二指肠溃疡病尤为相关。控制住Hp后溃疡愈合率得到改善,根除该菌后十二指肠溃疡病复发率显着减少。有关胃十二指肠溃疡病Hp感染的治疗方面还有许多临床问题未最后确定,特别是什么要的病人应予治疗和什么时候给予治疗。然而,现已普遍接受以下2种观点:①判断治疗是否成功应在停止抗Hp治疗后至少4周复查Hp状态才能肯定,任何早于这一时期的复查只能检出感染的暂时性清除,而不是根除,在其后几个月内感染仍有可能复发;②一种根除方案只有当其根除率达到80%以上且不引起重要的临床或生化副作用和细菌的耐药性时,才被临床上认可而加以采用。

当前在根除治疗中,根除率达到80%以上的方案主要有2种:①铋盐—抗微生物药物联合,②质子泵抑制剂(PP1)—抗生素联合。

1 铋盐—抗微生物药物联合

胶体次枸橼酸铋(colloidalbismuth subcitrate,CBS),即三钾二枸橼酸铋(tripotassium dicitrato bismuthate,TDB),是当前最常用的一种铋盐。它是Hp中性的胶体混悬剂,在酸性环境中沉淀,生成枸橼酸铋、氯氧化铋(BiOCL)、氧化铋(Bi2O3)和氢氧化铋[Bi(CH)3]。铋的剂量常以Bi2O3计算。CBS和粘液中的糖蛋白结合,抑制胃蛋白酶、乙醛和磷脂酶等,并能刺激内源性前列腺素合成。CBS在活体外和活体内均有抗Hp性能(MIC≤25mg/L),可使该菌迅速溶解。铋系局部活性,可使近胃腔表面的细菌很快发生结构上的变性,而位于小凹深部的细菌则不受影响。局部的抗微生物作用尚不十分明了。Bi3+系一种3价阳离子,可以和蛋白质巯基结合。铋沿细菌的外膜和在周质间隙(periplasmatic space)内蓄积。在活体外接着出现胞质膜 (cytoplasmicmembrane)自细胞壁退缩。CBS还能防碍Hp与胃上皮细胞的粘附。再者,铋可抑制尿素酶、磷脂酶和蛋白水解活性。CBS还可能进入细菌的外膜,并和周质间隙内存在的酶发生反应。CBS对稳定期的细菌性最大。CBS的血液安全范围是50μg/L~100μg/L。CBS是铋盐中溶解度最大者。铋颗粒可在胃内吸收。

应用CBS时,可遵循以下3个重要的治疗原则:①所有已发表的前瞻性临床试验的集成分析(metaanalysis)表明,在根除感染上,应用3种药(成功率82.3%)比2种药(成功率48.2%)好,2种药又比单一药(成功率18.6%);②治疗方案中含甲硝唑、四环素和铋盐者感染根除率最好(>90.0%),其次为甲硝唑、阿莫西林和铋盐(73.1%);③疗程2周比1周效果好。

对治疗的依从性是一个重要问题。每日4次2周疗程的三联治疗意味着病人须服用药物168粒以上。一个应用逐步回归分析(step-wise regression analysis)的研究表明,依从性是决定治疗结果的最重要因素:如果病人服用药物超过规定的60%,治疗成功率是96%,而低于60%成功率仅是69%。Hp对抗微生物药物的耐药性和其根除效果亦有关系。研究表明,根除失败常见于甲硝唑耐药菌的存在,失败率为40%~80%。尚未见Hp对TDB和阿莫西林产生耐药的报道。

三联疗法的优点:原始的三联疗法方案(铋+甲硝唑+四环素,铋+甲硝唑+阿莫西林)总的说来根除率最高,只有少数研究未达到80%这一根除水平。

三联疗法的缺点:最大缺点是由于其复杂的给药方案而招致的值得注意的依从性问题。副作用发生率高也是一个重要问题。有的作者报道发生副作用者约有半数病人,包括恶心呕吐腹泻、稀粪、抗生素相关性结肠炎、便秘、上腹痛、口腔烧灼、金属味觉、头痛头晕、不适、念珠菌病、过敏等。此外,三联疗法的根除效能受到细菌对甲硝唑原必开继发性耐药的影响。如果具有耐药,根除效能显著降低。

2 PPI—抗生素联合

为了克服三联疗法中对治疗依从性和细菌耐药性的问题,产生了一个不含甲硝唑的二联用药方案:PPI,包括奥美拉唑、兰索拉唑(lan-soprazole)或潘妥拉唑(pantoprazole)另一种适当抗生素,如阿莫西林、克拉霉素(clarithromycin)或罗红霉素(roxithromycin)的二联给药,用药2周。有不少研究结果表明这一方案的根除率亦可达80%以上。达到80%这一根除标准的用药方法多是奥美拉唑20mg或更多,每日2次,阿莫西林500mg,每日4次。已经证明,奥美拉唑和兰索拉唑具有内在性活体外抗Hp活性,前者的MIC90约为50mg/L~128mg/L,后者约为6.25mg/L。此外,PPI还可借助降低胃内酸度甚至增加胃粘膜抗生素浓度而改善对酸敏感的抗生素的抗微生物活性。在一个具有40例活动性十二指肠溃疡病的前瞻性随机对照试验中,对比了奥美拉唑20mg,每日2次+阿莫西林500mg,每日4次和三联疗法(铋、甲硝唑和四环素)+雷尼替丁2W的治疗效果;二联疗法和三联疗法的Hp根除率分别是78.9%和84.2%。仍需较大系列的病例研究来确定其根除效果,然而二联疗法的主要优点可能是对依从性的改善。

PPI—抗生素二联疗法的优点:除上述对依从性的改善外,就是症状缓解和溃疡愈合快,与此同时Hp得到根除。副作用有限或极为轻微。PPI—抗生二联疗法的缺点:主要是根除率变异性较大,有些研究结表明根除率达不到80%的水平。

枸橼酸铋雷尼替丁(ranitidinebismuth citrate,RBC)是英国葛兰素(Glaxo)公司最近研制出的一个新型化合物。它是由雷尼替丁和枸橼酸铋形成的雷尼替丁的一种新盐。RBC800mg,含有与雷尼替丁相符的雷尼替丁量和240mgTDB相似的铋量。RBC的抗胃酸分泌活性与相等量的盐酸雷尼替丁无显著区别。活体外研究表明:RBC对Hp的抑菌活性与TDB相似。文献报道在合并Hp感染的消化不良病人,在接受RBC800mg,每日2次,4周后有62%~77%的病人感染受到抑制或清除。RBC在进餐时服用(非餐前空腹服用)Hp的清除率和根除率可分别提高到100%和25%。这可能和具有杀菌作用的铋与胃粘膜接触的时间延长有关。

每一评定RBC(80mg,每日2次)外加单一或2种抗生素治疗2周的多中心、随机、具有可比性组别的开放研究表明,其对Hp的根除率高达100%。与RBC并用的最佳单一抗生素是阿莫西林500mg,每日4次或克拉霉素250mg,每日4次,根除率可分别达89%和83。这种治疗由于只接受2种药片,依从性要比三联治疗好得多。

无论应用以上哪一种方案,根除Hp感染后再感染并不常见。西方发达国家的一个研究结果显示,在治疗后12个月Hp仍为阴性的病人,每年的再感染率为0.44%。现尚不清楚如此低的再感染率是由于获得性免疫的存在,还是在发达社会中获得再感染的机会小的缘故。

根除Hp感染后对十二指肠溃疡病长期随访的结果支持感染和溃疡有联系的看法。一个对接受Hp根除治疗后7年的63例十二指肠溃疡病复查的结果表明,在感染被成功根除的病人,十二指肠溃瓣复发率在此期间显著低下,38例Hp阴性病人中仅1例复发,而25例持续感染病人中有5例复发。再者,35例Hp根除者中有32例(92%)在7年随访时Hp仍为阴性。

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