熊脱氧胆酸治疗慢性肝病的应用进展

　　UDCA治疗慢性肝病

　　1、原发性胆汁性肝硬化

　　原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是?种原因未明的累及肝内中小胆管的疾病。一般认为PBC的发生与自身免疫反应有关。免疫介导的原发性肝内胆管损害为其始动因素，胆管进行性破坏、减少可引起肝内胆汁淤积及内源性疏水性胆汁酸潴留，并通过免疫机制损伤肝细胞，造成肝功 能损害。

　　目前已有许多药物试用于PBC治疗，其中仅熊脱氧胆酸为美国食品和药物管理局(FDA)所认可的安全有效的药物。美国、加拿大和法国多中心临床试验曾研究了500例PBC病人，采用随机、对照、双盲方法给治疗组13-15mg／kg／d UDCA口服，随访4年后治疗组生存期明显延长，死亡或肝移植的危险率下降32％。其他一些研究也证实，长期EDCA治疗可推迟肝移植时间，延长存活期。

　　文献报道：UDCA治疗除可改善肝功能生化指标，如血清胆红素(SB)、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、转氨酸及总胆固醇等明显降低外，还可降低抗线粒体抗体（AMA）滴废，并使血清免疫球蛋白浓度(1GM等)和某些免疫指标如ICAM?1浓度降低。同时还发现UDCA治疗后胆管上皮细胞和肝细胞热休克蛋白(HSP)表达明显减少，提示HSP的测定也可作为UDCA的疗效考核指标。另外UCDA治疗可缓解部分门脉高压所致的腹水和静脉曲张 但不能降低静脉曲张性出血率，对瘙痒和昏睡的疗效不同，对骨质疏松无特别效果，研究还表明，UDCA治疗早期PBC病人比晚期，尤其是1V期病人更有效，然而对于无症状病人是否有效尚未知。

　　在肝组织学方面，发现UDCA治疗后可明显追缓PBC的肝纤维化进展。据DEGOTT等报告，146例PBC患者接受UDCA治疗4年，结果显示胆管损害和上皮样肉芽肿有明显减少，肝小叶炎症和坏死程度减轻。肝纤维化虽然存在，但进展缓慢，CORPECHOT等对103l例PBC患者进行随机对照肝组织随访研究，发现UDCA治疗4年后，未进展至肝硬化期(1V)者在治疗组为76%；(95％CI：58-88％)，而在对照组为29％(CI：15?52％) ，治疗8年后，其概率分别为61％和13％。

　　关于UDCA的治疗剂量，有学者提出13-15%MG／KG／D是患者的最适治疗剂量。PASHA也曾分析了UDCA治疗的成本和效果，提示UDCA治疗有较高的经济学价值。 ?

　　UDCA与其他药物，包括其他胆酸、氨甲喋呤、秋水仙碱、环孢菌素、皮质激素与硫唑嘌岭等药物合用的研究正在进行中．但尚无明显增强疗效的报道。

　　2、原发性硬化性胆管炎

　　原发性硬化性胆管炎(PSC)主要由于胆道炎性纤维化及增生导致胆管狭窄，胆汁淤积，可侵犯肝内外胆管系统，常伴有炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎。由于利胆治疗可以降低胆汁粘稠度，促进胆汁分泌，改善胆汁引流?进而改善肝功能，减少胆管炎的发作。近年来常采用UDCA治疗以起到利胆和免疫调节作用，ALP、CT等生化指标下降。在另一顶开发性研究中也发现，服用UDCA后患者血清ICAM-?1和MHC类抗原-表达明显减少，组织学改善，腹泻，疲乏，瘙痒等症状也有不同好转，但停药后加重，重复服药后再次改善。UDCA还可降低毒性胆汁酸在肠道的积聚，减少后者对肠道上皮细胞的细胞毒作用，并可作为抗氧化剂，稳定线粒体膜，抑制氧自由基释放，从而大减少了合并有溃疡性结肠炎的PSC患者的结肠癌变率。目前多数学者认为，UDCA副作用小，又能获得较好疗效，．延缓病程，降低死亡危险性和改善肝或胆道的形态学损害，是PSC内科治疗的较好药物，可以常规服用，但也有报道认为UDCA治疗对PSC无明显作用，肝移植唯一能挽救PSC患者生命的治疗措施。

　　3、妊娠肝内胆汁淤积症

　　妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)主要发生在妊娠后期，其特点是严重的瘙痒、黄疸，可引起早产和死胎。肝功能试验表现为血清胆汁酸胆红素和转氨酶增高。已有报道，UDCA治疗ICP可解除瘙痒，改善肝功能，是唯?认为有效的药物，且对胎儿无明显不良反应。最近又有学者报道了大剂量UDCA9(20?25MG/KG/D)，治疗ICP的研究结果，发现治疗孕妇瘙痒等症状减轻，血清结合胆汁酸(CCA)，和鹅脱氧胆酸(CDCA)水平明显下降，分娩l月后下降更为显著，(P<0.01)，血清结合熊去氧胆酸(CUDCA)水平则较治疗前有明显上升，(P<0.01)，而对照组血清CCA和CDCA无明显改变，并且远高于治疗组，(P<0.01)，治疗组和对照组新生儿APGAR评分分别是8.31±0.12和7.9±0.18，无统计学差异。进?步提出UDCA可有效改善ICP的临床症状和生化指标，降低毒性胆汁酸水平，对母体和胎儿无明显毒副作用，但其远期疗效还需长期、大规模的临床观察。

　　4、囊性纤维化合并慢性肝病

　　囊性纤维化(CF)，是由于粘液腺分泌异常而引起的一类遗传性疾病，常见并发症有脂肪变性、纤维化、肝硬化、和硬化姓胆管炎等，最终可导致肝衰竭。UDCA能促进胆汁分泌，减轻临床症状，改善营养，降低ALT和GT等，有资料表明，UDCA治疗后，同位素肝胆闪烁图可见肠道放射性延迟时间缩短23％(P<0. 001)，提示UDCA可减缓胆汁淤积现象，减轻肝细胞受损程度。

　　5、酒精性肝病

　　长期过量饮酒可引起酒精性肝病(ALD)，色括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。ALD常见于西方国家，戒酒是阻止病情发展的关键，无特效疗法。有学者提出UDCA治疗可减轻氧应激性损害及脂质过氧化诱导的肝纤维化，取代胆汁和血清中对肝脏有潜在毒性的胆汁酸，逆转酒精性肝损害，但其疗效尚需进一步观察。

　　6、非酒精性脂肪性肝炎

　　非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指患者无酗酒史，但肝组织学呈现与酒精性脂肪肝相 似的变化，如脂肪变性、小叶炎症等。这是一种良性病变，但也可进行性发展最终导致肝纤维化和门脉高压。其发病机制可能与脂质在肝内过度堆积有关。目前本病尚无确切的疗法，有报道说减肥和UDCA治疗可改善病情，降低血清ALT、ALP水平，使脂肪肝程度减轻，这可能与UDCA促进胆固醇排泄，降低血脂，并可稳定肝细胞膜有关，但仍需进一步证实。

　　7、慢性病毒性肝炎

　　UDCA在慢性病毒性肝炎中的疗效尚未得到肯定。已有报道慢性肝炎尤其在淤胆时有胆盐肝循环障碍，口服UDCA后可干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠的重吸收，从而降低血液中的毒性胆汁酸水平，抑制其诱导的线粒体膜通透性改变，保护肝细胞，降低血清转氨酶水平。有学者应用干扰素(IFN)?(6万U，每星期3次，6个月)，联合UDCA(1.0MG／KG/D，9个月)，并与单用IFN 治疗慢性丙型肝炎比较，结果联合组ALT的复降率及疾病严重性的降低较显著，并可减少维持生化应答所需的干扰素剂量。但是UDCA本身无抗病毒作用，不能增加丙型肝炎RNA病毒的清除，也不能改善肝组织学进展。至于UDCA治疗能否减少丙肝向肝硬化或肝癌演进，尚有待观察。

　　8、UDCA在肝移植术后的应用

　　肝移植术后较易发生移植物抗宿主反应(GVHR)，肝活检可见炎细胞浸润，肝细胞变性坏死，肝内胆管减少甚至缺失，最后进展为胆汁淤积和胆汁性肝硬化，术后普遍采用免疫抑制剂治疗，而UDCA也可作为辅助治疗，改善血清胆红素、ALP、以及转氨酶水平，从面起到预防和治疗急性排斥反应的目的。

　　UDCA治疗的安全性

　　UUCA治疗的副作用较小，最常见的是腹泻。其他偶见的有过敏性皮疹、瘙痒、头痛、胃痛和心动过速等，其中有的反应可能不完全与用药有关。迄今尚未发现用药后有肝脏损害，少数患者可出现一过性血清转氨酶升高，停药后可恢复。也有发现血清肌酐、血糖升高， 白细胞减少等现象，但停药后均会恢复。尚未见UDCA引起胎儿畸形的报道，即使是肝内胆汁淤积的孕妇亦是如此。曾用肝细胞与UDCA?起孵化后，光镜和电镜观察细胞无结构上的改变，动物试验亦未发现有致突变性。另外尚需注意的是，口服避孕药可增加胆汁酸饱和度，故用UDCA治疗时就采用其他节育措施，以免影响疗效。

　　总之，UDCA具有利胆和保护肝细胞的作用，并参与调节机体免疫，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能水平，缓解临床症状，延缓肝组织学进展，其治疗安全性好，对慢性肝病，尤其是肝内胆汁淤积时具有良好的临床应用价值。