顺铂代谢对近端小管细胞的肾毒性

　　顺铂是一种常用的化疗药物，具有肾毒性。但是到目前为止，顺铂选择性杀伤肾近端小管细胞的机制尚不明确。最近，小鼠和大鼠的研究表明顺铂的肾毒性可被阿西维辛或（aminooxy）乙酸阻断，这些酶抑制剂与阻断许多肾毒性卤化烯烃代谢活性的抑制剂相似。  美国维吉尼亚大学健康科学中心细胞生物学部的Townsend DM及其同事假设：顺铂在肾脏内被激活，通过活化卤化烯烃相同的途径代谢为毒性代谢产物。随着谷胱甘肽共轭物的形成，顺铂被激活。谷胱甘肽共轭物被代谢为半胱氨酰－甘氨酸共轭物、半胱氨酸共轭物，最后形成一反应性硫醇。  在这项研究中，科研人员将融合的单层LLC-PK(1)细胞与临床浓度相当的顺铂或顺铂共轭物接触3小时。在72小时测定细胞的存活性。他们观察了γ－谷氨酰转肽酶（GGT）和半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶在顺铂共轭物代谢中的作用。  他们预先将顺铂与谷胱甘肽、半胱氨酰－甘氨酸或N－乙酰－半胱氨酸培养，促使顺铂裂解酶的自发形成，从而增加顺铂对LLC-PK(1)细胞的毒性。  对GGT活性的抑制研究表明，GGT是顺铂－谷胱甘肽共轭物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共轭物β-裂解酶的活性可减少各种顺铂共轭物的毒性。  Townsend等总结认为，这些资料表明顺铂在肾近端小管细胞的代谢是其肾毒性的基础。这一通路的阐明将为抑制顺铂肾毒性提供新的靶点。