雌激素受体和绝经的研究进展

　　[关键词] 受体 雌激素 绝经

　　摘要：雌激素受体（ER）是一类有配体激活的核转录因子，介导大部分的雌激素反应。研究ER的作用机制，有助于深入了解雌激素的不用靶器官效应。近年来，有关雌激素受体的报道层出不穷，尤其是两种受体亚型的组织学定位及其与妇科内分泌的关系，已普遍认为ER广泛存在于体内多个器官、与绝经期及绝经后相关疾病有着密切的关系。本文综述了雌激素受体两种受体亚型ERα和ERβ及其与绝经相关疾病的研究进展。

　　自从发现了雌激素受体（ER），对其组织学定位、表达、功能及与绝经相关疾病关系的研究就不断深入，近些年来取得了重要进展。ERα和ERβ广泛存在于两性生殖器官、心、脑、骨、肾等组织。雌激素结合后在不同器官发挥特异的作用。现就ER的结构、分布、功能及ER与绝经相关疾病关系的研究进展做一综述。 1 ER

　　1.1 ER的亚型和结构

　　以前ER的研究仅限于ERα，直到1996年，分别从人类和大鼠前列腺组织中分离出与雌激素有高度亲和力的受体ERβ，从此对ER的分子生物学研究进入了一个新阶段。

　　Enmark等发现人类ERβ基因位于14q22-24处；ERα基因在6号染色体。ERβ基因远小于ERα，前者约40kb，后者为140kb，因内含子长度不同所致。ERα蛋白含 595个氨基酸，ERβ蛋白含530个氨基酸，分子量为59.2kD，为核受体超家族成员。受体分6个结构域，从N端至C端分别为A-F，其受体蛋白分4个功能域，转录激活功能域：对应于A/B段及E/F段；两处分别命名为AF-1和AF-2；DNA结合域（DBD）：对应于C段；配基结合域（LBD）：亦对应于E/F段；受体蛋白变构过程中的铰链区对应于D段、人类两种ER

　　1.2 ER的组织分布和功能

　　1.2.1 泌尿生殖器官

　　用RT－PCR和免疫组化方法在人和大鼠的泌尿生殖道均可检测到ERα和ERβmR NA及其蛋白质；原位杂交显示输卵管、子宫、阴道上皮以表达ERα为主，ERβ表达微弱；卵巢以表达ERβ为主[1],大部分存在于颗粒细胞，这说明在卵泡生长和成熟的调节过程中主要是ERβ介导了雌激素的活性。

　　ERα敲除的雌性鼠（ERαknockout,ERKO）不能受孕，子宫对雌二醇治疗无反应，卵巢含出血卵泡。ERβ敲除的雌性鼠（ERβkockout,BERKO）已经生育了下一代的BERKO雌性鼠，幼鼠似乎在卵泡发育和排卵方面受到影响，雌性BERKO鼠子宫与 ERKO鼠比较解剖上似乎是正常的。雌性ERKO鼠雌二醇含量提高了10倍，黄体生成素和卵泡刺激素含量也增加，可以看出ERα调节着血清雌激素水平，推测BERKO鼠有正常或几乎正常的雌激素和LH/FSH含量。在异位子宫内膜组织的上皮细胞和间质细胞中均有两种ERmRNA表达。

　　1.2.2 心血管系统和骨

　　血管平滑肌细胞主要表达ERβ，ERα表达微弱[2]。实验证明，雌激素能抑制无ERα基因小鼠的血管损伤反应，说明雌激素通过ERβ抑制血管增生。ER存在于成骨细胞和破骨细胞，在鼠成骨细胞和骨肉瘤中有ERβmRNA。大量文献报告了雌激素对绝经后妇女骨质疏松的作用。缺乏ERα的男性病人伴有低的骨密度，并且持续的线性增长，用雌激素治疗后骨密度无改变。芳香化酶缺乏的男性和女性病人也存在上述现象，但用雌激素治疗后骨密度增加。据此推测ERα在骨的发育、成熟和矿物质沉积方面起重要作用；Sims NA[3]等研究发现，在男性，仅有ERα参与调节骨重建，而在女性，两种受体亚型相互补偿，共同调节此过程。对BERKO鼠研究发现， BERKO雌性鼠相对于野生型鼠增加了皮质骨形成，成年雌性BERKO鼠骨小梁有较高的矿物质含量，显示ERβ在成年雌性鼠中与骨小梁的调节有关，认为ERβ抵抗了ERα 在骨形成中的刺激作用[4]。

　　1.2.3 中枢神经系统

　　大量有关ERβ的研究提示ERβ主要分布于下丘脑、视前区、小脑扁桃体、中脑水管、海马CA1区等区域，在许多区域ERα和ERβ共同存在。但在CA1区和齿状回E Rα的分布很少。最近研究[5]表明，雌激素与大脑的学习、记忆、情感以及运动协调功能有关。 2 ER和绝经相关疾病

　　围绝经期妇女，由于卵巢功能逐渐降低，体内雌激素水平降低，常出现更年期症状，包括月经紊乱，精神、神经症状如潮热、出汗、精神过敏、情绪不稳定等，泌尿生殖道萎缩，心血管系统的变化和骨质疏松，严重影响绝经后妇女的生存质量。Zofkova I[6]等研究发现,ER基因型不仅在受体水平且在激素合成水平上决定性腺系统的功能，而这种关系的病理遗传学在绝经相关疾病如骨质疏松中的作用尚未明确。研究ER和相关疾病的关系为绝经相关疾病的预防治疗提供了理论依据。

　　2.1 ER和绝经后生殖道疾病

　　研究表明：阴道组织的ERα、β表达在绝经前和绝经后有明显差别，ERβ在绝经期明显降低，不管其是否接受HRT[7]。Jazaeri AA等用RT-PCR和免疫印迹法对绝经前后子宫内膜的ERα/βmRNA做了分析，结果示绝经前（4.9）和绝经后（27.3）有显著差异，这主要是因为绝经后ERβ表达降低所致。而绝经后内膜癌患者的ERα 下降明显[8]。近来研究发现，ER基因多态性可能与绝经后某些不甚明确的症状有关。

　　2. 2 ER与绝经后心血管疾病

　　妇女绝经后的心血管病的发病率为绝经前的2-3倍。绝经后妇女应用雌激素补充疗法使心血管病的发生率明显下降。提示雌激素对心血管具有保护作用。雌激素是通过与血管壁上特异的雌激素受体结合,影响特异蛋白质的DNA合成，调节血管平滑肌细胞和内皮细胞的许多功能,影响血管的收缩、舒张，发挥其特有的生物效应。雌激素可通过改善脂代谢,降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL),增加高密度脂蛋白(HDL)的含量,其引起的血脂变化,可能对冠状病理学意义，因而对ER的跨学科多范围的研究必将成为新的热点。例如绝经前后两种受体亚型在性腺轴表达及对配体亲和力的差异就具有重要的研究价值，它将进一步指导新型抗雌激素药物开发，新一代的雌激素替代药物以及雌激素受体拮抗剂将具有更高的效能、不良反应更小，可大大提高雌激素相关疾病的内分泌治疗效果，改善围绝经期妇女的生活质量。