规范针对房颤的华法林抗凝治疗

  心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常现象之一,成人房颤发病率为0.3%~0.4%,60岁以上者发病率为2.0%~4.0%,75岁以上者发病率高达8.0%~11.0%,男性为女性的两倍。房颤最危险的并发症是脑栓塞,患者的脑栓塞发生率较正常人高出5倍。多年来,临床对房颤的治疗主要包括3个方面,即转复房颤、维持窦性心律,控制房颤时心室率;抗凝治疗;预防栓塞并发症。虽然大多数房颤患者经治疗后可以得到控制,但目前在药物治疗上,我国存在华法林应用率低、抗凝治疗不规范等问题。如何改变抗凝治疗监测不方便、药物剂量调节缺乏经验、医患之间缺乏有效沟通等问题,提高华法林的应用率和抗凝治疗的控制率,降低血栓栓塞性疾病的发生率,成为临床面临的一大课题。

  ▲选择华法林起始剂量

  对于从来没有用过华法林的患者,达到稳定监测国际标准强度(INR)的用药剂量会相差很大。美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)有关的华法林应用指南中指出,华法林的起始剂量应以人群的平均维持剂量开始。在美国,华法林平均剂量为5毫克/日,因此指南中推荐以5毫克/日起始。由于我国抗凝治疗经验性地将INR的目标值维持在2.0左右,低于欧美国家的抗凝治疗目标;此外,我国患者对华法林代谢可能不同于西方人,所以我国患者比国外人群的平均维持剂量低。临床观察应用华法林抗凝治疗的患者中,平均维持剂量为3毫克/日。年龄>75岁的老年人以及女性患者的平均剂量为2.2毫克/日。但是,初步临床观察结果表明,应用5毫克/日的患者,INR能较快达到治疗目标。在治疗1周后,以5毫克/天起始的患者,70%能达到治疗目标。这一比例在以3毫克/日起始的患者中只有40%;而轻微出血(牙龈出血、皮肤淤斑)的发生率并不高于以3毫克/日作起始剂量的患者。所以,对于需要快速达到抗凝治疗目标的患者,以华法林5毫克/日起始是安全的,适用于住院的高危患者。但是,老年人即使抗凝强度低也容易发生出血,因此应从小剂量开始。

  ACC/AHA的华法林应用指南中推荐,华法林治疗开始阶段应每天监测INR,直到INR达到目标范围,但每天抽血监测给患者带来许多不便,很多患者甚至因此拒绝抗凝治疗。我国的一些临床观察研究表明,在治疗的前4天,无一例患者INR超过目标范围。因此,除非有出血的高危因素,在这段时间内每天抽血监测INR对绝大多数患者可能是没有必要的。

  ▲注意INR变化趋势

  在用药初期,华法林的剂量调整不但要根据INR的测定值,还要注意INR的变化趋势。临床观察到,在应用华法林后第5天,如INR已有上升趋势,但还未达到治疗目标的下限,就应该注意,在必要时需要减量了。以5毫克/日起始举例,如服药后第5天INR<1.4,则继续维持原剂量;如1.4≤INR<1.8,则减量至4毫克/日;如1.8≤INR≤2.4,则减量至3毫克/日。应该指出,华法林剂量调整后数天INR才会变化,故剂量调整不要太频繁。

  如果长期服用华法林的患者INR多次测得结果稳定地位于目标范围之外,以靶目标为2.0~3.0为例,连续3次INR测定结果为2.0、1.8、1.8时,可以考虑适当加大华法林剂量;而当连续测定结果间差异很大时,如2.0、3.0、1.8,最好还是维持原剂量。INR波动大的患者最容易发生血栓栓塞或出血并发症,应提醒这些患者注意使饮食中维生素K的摄入量保持稳定,按医嘱服药,并规律地监测INR。

  如果服用华法林的患者近来INR有波动,低于目标范围0.2或高于目标范围0.4,这时应寻找INR波动的原因,包括:实验室误差,没按医嘱服药,临时应用与华法林有相互作用的药物,饮食中维生素K的摄入量有很大波动,或健康状况改变等。如果没有找到造成INR波动的原因,应改变华法林的剂量,并重新调整INR,两周内需重复测定。

  华法林剂量的调整要根据INR偏离目标范围的大小和患者以前对华法林剂量调整的反应。大多数情况下,华法林增减的剂量在5%~20%。变化过大,如超过原剂量的1/3,对INR可能会矫枉过正。

  ▲处理抗凝治疗过度

  INR升高的常见原因有服药剂量错误、华法林-药物间相互作用、患急性病以及维生素K1摄入减少。INR升高时,出血的危险呈指数倍上升。降低INR的方法通常是停服华法林,口服或注射维生素K1,输入有功能的凝血因子(如新鲜的冷冻血浆)。

  ACC/AHA华法林应用指南中建议:当INR<5时,临床上无明显出血,不需要快速逆转INR,可将华法林减量或停服一次,并从小剂量开始应用,直至INR达到目标范围;INR在5~9之间,患者无出血及高危出血倾向,可停用l~2次,待INR降到目标范围后从开始小量使用;如果患者出血危险性高,可停用华法林一次,同时口服维生素K1(1~2.5毫克);急诊手术和拔牙时需要快速降低INR,可口服维生素K12~5毫克,INR将在24小时内降低;INR>9,但临床上无明显出血,可口服维生素K13~5毫克,INR将在24~48小时内降低,必要时可重复使用;严重出血或华法林过量(INR>20)时,可根据情况应用维生素K110毫克,新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注,每12小时可重复给予维生素K1;出现威胁生命的出血或严重的华法林过量,可用凝血酶原浓缩物替代治疗,同时缓慢静注维生素K110毫克,必要时重复使用。

  需要注意的是,上述指南中的建议并不一定适用于我国患者。由于INR过量后回落的速度与华法林维持剂量的大小有关,维持剂量越小,下降速度越慢。国外有人观察了562例INR在6.0~10.0的患者,在停药两次后测定的INR,67%降至4.0以下,12%降至2.0以下。而我国临床观察显示,多数INR超过3.0的患者需要停药两天以上,其INR才能降至3.0以下,INR4.0~5.0者,一般需要停药4~5天。我国患者对治疗的反应,以及维生素K过敏的发生率等资料,尚需在临床实践中积累。

  ▲预防出血并发症

  华法林治疗期间严重出血的危险因素有抗凝治疗强度、患者的特点、同时合用其他药物和接受抗凝治疗的时间。抗凝治疗的强度过高是颅内出血最重要的危险因素。一项病例对照研究的结果认为,INR每增加1,颅内出血的发生率增加1倍。国外研究人员Beyth等观察到,年龄≥65岁、消化道出血病史、脑卒中史、抗凝治疗强度高是华法林治疗时发生严重出血的独立危险因素。在随访的48个月中,高危患者(3~4个危险因素)累积严重出血的发生率为53%,中危(1~2个为12%,低危患者(无危险因素)为3%。这些出血的危险因素并不是决定是否应用华法林的绝对指标,而应该结合患者的认知功能、依从性、血栓栓塞的危险等综合考虑,需要根据出血的危险调整抗凝治疗强度、抗凝治疗时间及监测频度。

  ▲提高疗效及安全性

  尽管应用华法林预防房颤患者脑卒中的证据很充分,但目前仍有很多医生不愿意开具华法林的处方。将科学的证据转化为临床实践的困难不仅存在于房颤抗凝治疗领域,这一现象也普遍存在于临床实践中,华法林的应用率低不过是最有代表性的现象之一。改变医生的态度对最大限度地提高华法林的应用率、降低用药风险至关重要。

  另外,华法林的有效性和安全性取决于抗凝强度的稳定性和合理性,但华法林的剂量效应关系复杂,而且华法林几乎和所有的药物都有相互作用,医生往往担心抗凝治疗过程中发生出血并发症,因此在应用华法林时偏于保守。调查显示,我国普通门诊抗凝治疗的患者一半以上时间INR都在治疗范围以下。SPORTIFII是一项小型试验,仅观察了50~100例应用华法林的患者,华法林剂量的调整都是由有经验的护士完成,抗凝治疗的控制率应高于其他临床研究。尽管如此,SPORTIFII研究中抗凝治疗的患者只有44%的时间INR处于治疗范围。

  通过患者自我监测或通过建立抗凝门诊,可以提高抗凝治疗的控制率,提高对指南的遵从性。自我管理的患者,平均每4天监测一次INR,92%的患者可获得满意的抗凝疗效,年出血率为4.5%,血栓栓塞年发生率为0.9%;而医生管理的患者每19天监测一次,只有59%的INR在治疗范围内,年出血率为10.9%,血栓栓塞年发生率为3.6%。抗凝治疗门诊也可以提高抗凝治疗的有效性和安全性,患者INR在治疗范围的时间大大提高,接近于自我管理的患者。ESCAT研究表明,305例在抗凝治疗门诊就诊的自我监控的患者,INR处于治疗范围者占78%,显著高于在普通门诊就诊的患者。