利用药物基因组学促进儿科合理用药

　　随着人类基因组计划的实施，1996年的美国食品药品管理局（FDA）现代化法案和1994年生效的儿科最终法则引起了研究人员对儿科药物发展和药物治疗的进一步关注。与成人药物基因组学研究不同的是，在儿童发育的特定阶段，药物或毒物可能会破坏或改变其发育方式。其结果可以是立即发生且十分显着的，如胚胎死亡或畸形儿，也可以是感知或行为障碍，在儿童发育的某一阶段才会表现出来。因此，在儿科用药中，运用药物基因组学的知识促进合理用药至关重要。在近日召开第二届中国儿科学面对的是胎儿至18岁的处于不断发育中的个体，这些个体不仅具有正常解剖生理的特点，而且其各系统疾病在发病年龄、病因、临床表型、评估方法、诊断、治疗等多方面均与成人有很大区别。很多疾病常见于婴幼儿和儿童，如川崎病、急性淋巴细胞白血病、维尔姆斯瘤、神经母细胞瘤等。对于那些在儿童期起病且病因复杂的疾病，如哮喘、儿童孤独症、注意缺陷多动障碍、青春期类风湿性关节炎等，其临床表型通常会在成长过程中发生改变。那么显然，这些疾病的成人治疗模式就不适用于儿童。

　　目前，阻断半胱氨酰白三烯（CysLT）的合成或在受体水平拮抗其作用是治疗哮喘的一种手段，然而并非所有哮喘患者的临床症状都发生了改善。资料表明，对此类药物的反应与白三烯水平有关。5-脂氧酶（5-LO）是生成白三烯的重要催化酶，携带两个突变5-LO等位基因的轻度哮喘患者与至少有一个野生型等位基因的患者相比，酶活力低，CysLT水平亦低，对5-LO抑制剂ABT-761的反应性差。白三烯C4合成酶启动子部位发生-444A→C的转换可导致基因表达的增加。具有单拷贝或双拷贝-444C等位基因的轻度哮喘患者应用受体拮抗剂普仑司特（Pranlukast）后，一秒钟用力呼气容积比-444A纯合子患者明显改善。普仑司特的临床反应还与患者白细胞释放的CysLT量有关，提示白三烯C4合成酶表达增加的病人对CysLT受体拮抗剂会有较好的反应性。当然，目前还需要更充分的资料来证明，CysLT合成或其受体有关基因的表达对不同年龄哮喘患儿临床疗效的影响因生长发育因素而发生变化。

　　■寻找更多药物靶标

　　药物靶标是指药物作用于体内并实现其疗效的特定分子。侯艳宁博士谈到，目前药物靶标的数量大约为450个，包括G蛋白偶联受体、离子通道、细胞核激素受体和蛋白酶4大类。从疾病基因出发，通过基因分型及借助药物筛选芯片，可以获得新的药物靶标。据估计，通过基因分型可鉴定出5000~10000个新的潜在的药物靶标。分子生物学研究表明，许多药物靶标基因的编码具有多态性。药物靶标的遗传多态性决定了药物的疗效，同时也可能是某些疾病的遗传危险因素。如已证实，白细胞介素-1基因簇为牙周炎、冠状动脉疾病、炎症性疾病的药物靶标，过氧化物酶体活化受体为严重胰岛素拮抗罕见类别、Ⅱ型糖尿病的药物靶标。

　　运用儿科药物基因组学的研究策略寻找新的药物靶标和新的药物，将有助于那些病因尚未完全阐明的儿科疾病的治疗，如哮喘、儿童孤独症、肿瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎症性肠道疾病等。近期一项研究采用一种新的统计方法将共变量引入连锁分析和序列子集分析，把孤独症患儿进行了临床分类。研究发现，γ-氨基丁酸受体β3亚单位与孤独症中刻板重复动作的症状明显相关。尽管其作用还有待进一步研究，但用于药物干预的新基因靶标已经确立，而且也将从多个水平调节相关的信息传导通路和负反馈环节。