利用流化床制备中药包衣颗粒的工艺研究
流化床制粒、包衣已经在国内制药企业广泛应用。其中切线喷工艺由于其流化床构造的独特性制得的颗粒具有硬度大、堆密度大、外观近似于球型的特点,利于提高药物含量,利于颗粒薄膜包衣,从而使药物达到速释、缓释、控释的目的[ 1 ]。复方老鹳草包衣颗粒是我院研制的由老鹳草、黄芪、黄连等7味药物组成的中药结肠靶向制剂,具有健脾理气、清热燥湿、止痢止泻的功效。本文利用多功能流化床试验机,以切线喷工艺制粒、底喷工艺包衣制备了复方老鹳草结肠靶向颗粒。1 仪器及材料 流化床试验机(WBF - Ⅰ,重庆英格造粒包衣技术有限公司) ;恒温磁力搅拌器(深圳沙头角国华仪器厂) ;恒流泵(保定兰格恒流泵有限公司) ;片剂四用测定仪(78X - 2,上海黄海药检仪器厂) 。
微晶纤维素(MCC,湖州食品化工联合公司) ; 羧甲基纤维素钠(CMS - Na,潮州展望化学药业有限公司) ; Eudragit L100、Eu2dragit S100 (Rohm GmbH德国) 。2 方法与结果2. 1 球形颗粒制剂处方筛选2. 1. 1 球形颗粒的制备取老鹳草等中药提取液浓缩至相对密度1. 1左右,取部分浓缩液制成干浸膏,粉碎,过100目筛,按比例加入辅料,混匀,以适当浓度乙醇为润湿剂制软材,置摇摆式制粒机中过20目筛挤出制粒,将颗粒置于流化床试验机中,采用流化床切线喷工艺喷入剩余的药液制备球形颗粒。2. 1. 2 赋型剂的筛选采用挤压制粒结合流化床切线喷工艺制备球形颗粒时,赋形剂的种类和用量是影响制粒质量的关键因素。因此选取了不同的赋型剂,采用单因素分析方法,考察制粒难易程度,并测定了在转速(20 Hz) 、进风温度(30℃) 、风机频率(15 Hz)及滚圆时间(45 min)条件下制得颗粒的休止角、脆碎度并测定其溶散时间。结果见表1。
表1 不同赋型剂及其用量对球形颗粒成型的影响实验组号 浸膏粉与赋形剂的比例( g/g) 制粒难易 休止角 溶散时间t /min1 无赋型剂 极易吸湿,无法制粒2 MCC (1∶9) 制粒较难 28. 45° 383 MCC (2∶8) 易制粒 22. 72° 334 CMS - Na (1∶9) 易吸湿,制粒较难 26. 06° 205 CMS - Na (2∶8) 较易制粒 28. 64° 136 MCC CMS - Na (1∶1∶8) 易制粒 23. 30° 15表1结果表明,第3, 5, 6组制粒容易,第3、6组制得的颗粒流动性好,第5、6组溶散速度快。综合分析,第6组为最佳。2. 2 球形颗粒成型工艺优化2. 2. 1 正交试验设计球形颗粒的圆整度,脆碎度是影响颗粒包衣质量的主要因素。因此在确定制剂处方的基础上考察了风机频率、转盘转速和滚圆时间等工艺参数对颗粒圆整度、脆碎度和粒径分布的影响[ 2 ]。采用L9 ( 33 )正交表进行实验设计,因素水平见表2,指标测定及评分方法见表3,正交实验安排及评分结果见表4。
表2 成型工艺因素水平水平 A B C 风机频率f /Hz 转盘转速v/ r·min - 1 滚圆时间t /min1 25 400 302 20 500 603 15 600 902. 2. 2 结果分析以总评指标对颗粒成型工艺进行方差分析,结果见表5。结果表明,A,B, C 3因素各水平间均有显著性差异(P <0. 05) ,对结果均有显著性影响,影响因素大小顺序为B >A >C。比较3个因素的极差,确定球形颗粒最佳工艺条件为A3B2C2 ,即流化床风机频率15Hz,转盘转速500 r/min,滚圆时间60 min。
表3 指标测定及评分方法指标名称 测定方法 评分方法 休止角 固定漏斗法[ 3 ] (实验组中最小的休止角/ 每组休止角) ×100脆碎度 小丸法[ 4 ] (实验组中最低的脆碎度/ 每组脆碎度) ×100粒径分布 16～20目筛之间颗粒重量(每组重量/ 实验组中最高重量) ×10 表4 颗粒成型工艺正交实验安排及评分结果实验号 风机频率f/Hz 转盘转速v/r·min-1 滚圆时间t/min休止j角 脆碎度 粒径分布 总评分1 3 (15) 3 (30) 1 (30) 84° 92 76 2522 1 (25) 2 (25) 3 (90) 100° 81 73 2543 3 (15) 1 (20) 3 (90) 79° 72 100 2514 1 (25) 3 (30) 2 (60) 81° 100 68 2495 2 (20) 3 (30) 3 (90) 87° 96 66 2496 3 (15) 2 (25) 2 (60) 90° 89 83 2627 2 (20) 2 (25) 1 (30) 82° 86 79 2478 2 (20) 1 (20) 2 (60) 85° 79 80 2449 1 (25) 1 (20) 1 (30) 87° 80 71 238表5 颗粒成型工艺正交试验方差分析表方差来源 离差平方和 自由度 方差 F P风机频率 133.56 2 66. 78 85. 86 < 0. 05转盘转速 150. 89 2 75. 44 97. 00 < 0. 05滚转时间 68. 22 2 34. 11 43. 86 < 0. 05误差 1. 56 2 0. 782. 3 颗粒包衣工艺研究2. 3. 1 包衣操作过程配制包衣液(包衣液处方优化过程另文发表) ,加入0. 05%靛蓝色素混匀,备用。取按最佳成型工艺条2. 3 颗粒包衣工艺研究2. 3. 1 包衣操作过程配制包衣液(包衣液处方优化过程另文发表) ,加入0. 05%靛蓝色素混匀,备用。取按最佳成型工艺条2. 3. 2 正交试验设计包衣液的流速,雾化压力,进风温度是影响颗粒包衣质量的主要因素。颗粒包衣质量可以通过圆整度、包衣效率、包衣成品率等指标反映出来。因此考察了包衣液的流速,雾化压力,进风温度等工艺参数对包衣颗粒圆整度、包衣效率、包衣成品率的综合影响。采用L9 (33 )正交表进行实验设计,因素水平见表6,指标测定及评分方法见表7,正交实验安排及评分结果见表8。表6 包衣工艺因素水平表水平 A B C 流量v/ml·min - 1 雾化压力P /MPa 进风温度T /℃1 1. 5 0. 1 252 2. 0 0. 11 303 2. 5 0. 12 35 表7 指标测定及评分方法指标名称 测定方法 评分方法休止角固 定漏斗法 (实验组中最小的休止角/ 每组休止角) ×100包衣效率 颗粒实际包衣增重/ 处方包衣量 (每组包衣效率/ 实验组中最高的包衣效率) ×100包衣成品率 剔除粘连及外观颜色不均匀的颗粒,精密称重( 每组重量/ 实验组中最高重量) ×100表8 包衣工艺正交试验安排及评分结果试验号流量v/ml·min - 1 雾化压力P /MPa 进风温度T /℃ 休止角包衣效率/% 包衣成品率/% 总评分1 3 (2. 5) 3 (0. 12) 1 (25) 84° 92 76 2282 1 (1. 5) 2 (0. 11) 3 (35) 100° 81 73 2493 3 (2. 5) 1 (0. 1) 3 (35) 79° 72 100 2474 1 (1. 5) 3 (0. 12) 2 (30) 81° 100 68 2555 2 (2. 0) 3 (0. 12) 3 (35) 87° 96 66 2606 3 (2. 5) 2 (0. 11) 2 (30) 90° 89 83 2377 2 (2. 0) 2 (0. 11) 1 (25) 82° 86 79 2658 2 (2. 0) 1 (0. 1) 2 (30) 85° 79 80 2939 1 (1. 5) 1 (0. 1) 1 (25) 87° 80 71 2662. 3. 3 结果分析以总评分为指标对颗粒成型工艺进行方差分析。结果见表9。结果表明,A,B, C 3个因素各水平间均有显著性差异( P < 0. 05) ,对结果均有显著性影响,比较3个因素的极差,确定球形颗粒最佳包衣工艺条件为A2B1C2 ,即包衣液的流速2 ml/min,雾化压力0. 1MPa,进风温度30℃. 表9 各因素对包衣工艺的影响方差来源 离差平方和 自由度 方差 F P流量 1878. 22 2 939. 11 228. 43 < 0. 05雾化压力 784. 22 2 392. 11 95. 38 < 0. 05进风温度 169. 56 2 84. 78 20. 62 < 0. 05误差 8. 22 2 4. 113 讨论 颗粒成型时滚转速度不宜过快,速度过快会导致颗粒粘连。薄膜包衣工艺中包衣液喷入速度,雾化压力和进风温度均对包衣膜质量影响较大。包衣液喷入速度过快导致颗粒表面的包衣液干燥慢,粘连增多。雾化压力增大时,形成的雾滴较细有利于包衣液在颗粒表面均匀铺展。但雾化压力过大会使包衣液损失增加从而降低包衣效率。进风温度过高会致使包衣膜不均匀,而进风温度过低,导致粘连增多。
影响流化床制备中药包衣颗粒的工艺因素较多,不同的中药提取物由于吸湿性、堆密度等差别需要对具体工艺条件进行摸索。