新型抗雌激素药曲洛司坦

  无论中国或全球范围,乳腺癌都是妇女最常见的肿瘤类型。目前,对绝经后激素受体阳性或不明类型乳腺癌患者,临床一致推荐首选抗雌激素药物予以治疗,而此疗法在延缓患者疾病进展、提高存活时间方面的作用也早已得到大量研究的肯定与确认。现介绍一个具有新型作用机制的抗雌激素新药曲洛司坦(trilosta-ne/modrenal)。

  ■历史信息

  曲洛司坦即4α,5α-环氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇,其能可逆性地抑制肾上腺皮质中的3β-羟基甾体脱氢酶和△5,4-异构酶,由此阻滞盐皮质激素及糖皮质激素的生物合成,故于1980年在英国获准治疗醛固酮过多症和皮质醇过多症,1985年在美国获准治疗库欣氏综合征即肾上腺皮质机能亢进症。鉴于老年动物,尤是老年狗易患库欣氏综合征,而曲洛司坦可以缓解90%以上狗的此病症状,并提高它们的生活质量,所以该药在英国也被准予兽用。曲洛司坦本身没有激素活性,其治疗相关副反应较少,安全性和耐受性颇好。

  ■临床疗效

  由于曲洛司坦能够减少所有内源性甾体,包括雌激素和雄激素的生产,故自获准上市后便有学者研究它对绝经后妇女晚期乳腺癌的作用,并陆续见有小型试验的有效报告。为此,在曲洛司坦专利期满之后,英国Bioenvision公司决定对其进一步深入研究。以绝经后且对一线标准用药他莫昔芬(tamoxifen)治疗无响应的进行性乳腺癌妇女为对象,并在欧洲、美国和澳大利亚等国注册780余例患者进行一系列临床试验,结果经系统分析揭示,曲洛司坦具有很高的抗肿瘤活性,总有效率达42%,其中对激素敏感部分受试者的客观响应率高至55%,两指标均明显优于现今标准二线用药芳香化酶抑制剂。

  曲洛司坦的安全性也在可接受的范围之内,主要副反应是轻至中度腹泻和腹部不适。但曲洛司坦因能抑制肾上腺激素的生产,所以在用药过程中必须补充皮质激素,如地塞米松(dexmethasone)或氢化可的松(hydrocortisone)等。

  曲洛司坦已于2002年8月在英国首次正式获得了用于绝经后妇女进行性乳腺癌治疗这一新的重要适应证。曲洛司坦还将在欧美进行大型Ⅲ期附加试验,以确认其在生存率方面的益处,而后据此再向美国FDA提出用于此适应证治疗的补充申请。

  ■作用机制

  乳腺癌属激素依赖性肿瘤,而雌激素则是此癌细胞生长的主要驱动因子。因此,乳腺癌的现代主要疗法之一就是靶向雌激素,通过抑制雌激素生产或在其作用位点即雌激素受体环节阻断雌激素的作用。原来一直认为雌激素受体仅是单一受体,然而最近研究已经鉴别它至少存在α和β两种亚型。其中雌激素结合α-雌激素受体后能够刺激细胞生长,但与β-雌激素受体结合却会下调α-雌激素受体,减缓细胞增殖速率。研究揭示,曲洛司坦除能降低雌激素的生产外,还可调节雌激素对不同亚型雌激素受体的结合,同时显现α-雌激素受体抑制剂和β-雌激素受体激动剂的双重效应,最终阻滞和改变雌激素对癌细胞的负性影响。曲洛司坦独特的作用模式不仅使它区别于现有的其他抗雌激素药物,而且也是它对经其他抗雌激素疗法治疗失败或耐药乳腺癌仍然高度有效的药理学基础。