中医药逆转类风湿多药耐药思路

　　□马武开 钟琴 刘正奇

　　甲氨喋呤作为治疗类风湿性关节炎(RA，风湿病的一种)的一线用药已被很多国家的风湿科医生所采纳应用。迄今为止，几乎所有治疗RA新药的上市前临床试验均将它列为首选的阳性对照药物。但可惜的是，在以甲氨喋呤治疗RA时，部分患者疗效欠佳，甚至无效。而且，当甲氨喋呤治疗效果不佳时，患者应用其他抗风湿药如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羟氯喹、来氟米特等也不敏感。可以说，抗风湿药的多药耐药(MDR)已成为相关治疗失败的重要原因，如何逆转RA耐药，提高抗风湿药物的敏感性已成为国内外现代医学研究的热点。中医药通过多成分、多途径协同作用于多个部位和靶点，集中体现了中医理论的精华，是逆转多药耐药研究的方向。

　　中医学对RA的认识

　　RA属中医学“痹证”、“骨痹”等范畴，《内经》最早提出了风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点，认为“风寒湿三气杂至，合而为痹也”；“逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”；“阴气少，阳气多，故为病热；阳气少，阴气多，故为病寒”等。指出痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外，还由机体内部脏腑、经络、阴阳失调逆乱导致，“两气相感”而发病，强调先有脏腑内伤、阴阳失调及营卫不和，后风寒湿邪乘虚内侵而致病。根据RA的发生和演变过程，现代中医认为毒蕴血瘀是RA主要的病理基础，并贯穿于整个病程的始终。

　　具体来说，毒的来源有：风、寒、湿、热外感病邪转化之毒；某些药物，特别是一些抗风湿药物反复作用于人体，以致药毒内陷；机体在代谢过程中产生的或由代谢失常所产生的，未能及时、有效地排除而停留于体内所形成的内生之毒。这些有“毒”物质如不及时得到祛除，留恋机体，就会导致脏腑、经络、营卫、气血之间关系失常，正所谓“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”。毒邪一经形成，深入关节经髓，阻碍气血的运行而致瘀，瘀积日久不散，久蕴则成瘀毒。不论是因正气不足而外感邪毒，或因邪毒外感而伤及正气，均可导致毒蕴血瘀。毒邪侵入关节经脉，经络受阻，气血运行不畅，甚至瘀塞不通，则出现关节疼痛、僵硬、不得屈伸等症。因此，毒蕴血瘀的理论揭示了RA发展的总趋势，表明其发展过程中必然存在毒瘀互结、络脉瘀阻的病理病变，这是其病情缠绵、久发难愈的根源所在。

　　逆转RA多药耐药的研究方向

　　中医药逆转肿瘤细胞耐药的研究已有近20年的历史，取得了较好的成就，被证实具有耐药逆转作用的中药活性成分有数十种，如汉防己、川芎、丹参、补骨脂、浙贝母等具有钙离子拮抗作用，可通过降低mdrl和MRP表达而逆转耐药，推测这些肿瘤耐药逆转剂可能同样具有逆转RA多药耐药的作用。

　　阻断NF-κB活性 现代研究表明，核转录因子NF-κB可能通过信号传导通路，调控基因的表达，从而参与RA的发生和发展。在正常情况下，NF-κB位于细胞胞浆内，一般由两个功能亚单位，即P65和P50所组成，同时和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb结合在一起，而后者阻止NF-κB进入细胞核，调控相关的靶基因。一旦细胞受到刺激，如感染、氧化等，会导致IKB发生磷酸化，相应的蛋白酶体发生降解，NF-κB激活，进入细胞核，与靶基因结合，后者可产生大量的炎症介质(如白细胞介素1b和肿瘤坏死因子α)，引起炎症反应的发生。同时基因的产物会进一步激活NF-κB，从而扩大局部的异常炎症反应。由于NF-ΚB在RA发病中的关键作用，它已成为一种新型的抗炎靶向，成为治疗RA的研究热点。因此，从RA的产生及演变过程探索其中医病因病机，在中医中药理论指导下寻找天然中药复方逆转剂是新的研究方向。以NF-κB信号通路为靶点研究中药复方对抗RA的耐药机制，可能为RA的治疗发掘出新的药物。