葡萄球菌的耐药特点及抗菌药物的应用

  随着人们大量使用抗菌药物,细菌的耐药率也不断上升。葡萄球菌是临床常见的致病菌,也是主要的医院感染菌之一,其中金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常见的致病葡萄球菌。现在,临床分离的金黄色葡萄球菌90%对青霉素耐药;耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的分离率也很高。笔者通过对耐药葡萄球菌的耐药性、耐药机制及抗菌药物的应用对策进行综述,为临床同行合理使用抗菌药物提供参考。

  细菌的耐药机制

  耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对所有的β-内酰胺类药物,包括含酶抑制剂和碳青霉烯类药物耐药,并常对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素和四环素耐药。其耐药机制主要是因为MRSA多了1个青霉素结合蛋白PBP2α。MRSA所特有的PBP2α不但与β-内酰胺类抗生素的亲和力极低,而且具有其他高亲合力青霉素结合蛋白(PBPs)的功能。当其他PBPs,被β-内酰胺类抗生素抑制而不能发挥作用时,PBP2α可替代它们完成细菌细胞壁的合成,从而使细菌得以生存。从基因水平看,PBP2α是染色体上的mecA基因,它决定MRSA对β-内酰胺类抗生素的耐药性,且可被β-内酰胺酶调节基因系统调节,但其耐药水平的高低则受染色体上的辅助基因调控。耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE),与MRSA的耐药性及耐药机制相似。在MRCNS中,MRSE耐药菌居首位,其次为耳葡萄球菌和溶血葡萄球菌。许多药敏试验及临床试验证明,上述耐药菌对万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁均敏感。此外,体外药敏试验虽然显示利福平也具有良好的抑菌率,但临床疗效不甚满意。

  对糖肽类敏感的金黄色葡萄球菌转变为不敏感的机制

  由于糖肽类抗生素的广泛使用, 1997年日本在世界上首次报道发现了在上述耐药的金黄色葡萄球菌中,对万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌。为了在耐药金黄色葡萄球菌感染时,准确而有效地应用万古霉素,我们首先就应了解金黄色葡萄球菌对糖肽类药物敏感性降低的机制,以防止因为错误地滥用万古霉素而出现完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(GRSA)。国外有专家经过实验研究认为:出现GRSA是由于,原本对糖肽类抗生素敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)细胞壁结构改变,细胞壁中的未酰化氨基酸增加,使其结合万古霉素能力增加,阻碍了万古霉素进入胞质活性部位,从而逃避了万古霉素的作用,细菌因此而仍就能够缓慢生长。这些GISA就转变为GRSA,专家因此而提出了“药物捕获”的耐药机制。国外还有专家,在实验室用万古霉素平板筛选对万古霉素耐药性越来越高的菌落时发现,GRSA菌株的PBP2α量明显比MRSA增多。他们由此推测,GISA菌株上增加的PBP2α能与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位,从而抑制万古霉素活性。

  对金黄色葡萄球菌感染的抗生素临床应用

  在临床上,GISA感染可选用万古霉素与其他抗生素联合治疗,如利福平、阿米卡星或第4代氟喹诺酮类抗菌药物。近年来,医学界对糖肽类抗生素与β-内酰胺类抗生素联用的研究较多。国外有专家研究发现,万古霉素加氨苄西林-舒巴坦联合应用,能增高对GISA的抗菌活性。目前,人们对糖肽类抗生素与β-内酰胺类抗生素协同作用机制还不十分清楚,推测可能与它们分别作用于细胞壁生物合成的不同环节有关。但是,需要注意的是两者联用对MRSA无协同作用。国外有专家通过实验室测定,确定了4种新型抗生素对GISA菌株有杀灭作用。它们是:LY333328(一种新的糖肽类抗生素)、达福普汀-奎努普力(链阳菌素类)、Linezolid及SCH227899。然而,尽管这四种新型抗生素对GISA有一定的杀菌作用,但其在临床有效性和安全性方面尚待科学的临床试验提供依据。

  目前,国内尚无GRSA感染的报道,因此预防其发生显得尤为重要,这就需要我们医生能够合理使用万古霉素。在临床上,万古霉素的使用应局限于:由耐β-内酰胺类抗生素细菌引起的严重感染;对β-内酰胺类抗生素产生严重过敏的患者;因抗生素应用引起相关结肠炎选用甲硝唑又失败时。在下列情况中,对万古霉素可选用,但要特别限制使用:外科预防,仅用于对β-内酰胺类抗生素严重过敏者;中性粒细胞减少患者发热时的经验疗法;仅用作初期有证据为革兰氏阳性菌引起的感染;预防导管寄生菌或耐甲氧西林葡萄球菌寄生菌。

  耐药葡萄球菌所致感染是临床治疗的棘手问题,而抗生素的不合理使用是耐药菌产生的重要因素。因此,了解细菌耐药特点并根据药敏结果合理地使用抗生素,对于提高耐药菌所致感染的治愈率及防止新的耐药菌产生及流行有重要意义。