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头孢类抗菌药物皮试处境尴尬专家呼吁尽快出台相关规定对如何皮试予以明确

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  β-内酰胺类抗菌药物由于具有抗菌活性强、不良反应少等特点在临床抗感染治疗中发挥着主力军的作用。对于其中的青霉素类药物,使用前需进行皮肤过敏试验(皮试)许多国家均有明文规定。然而,对于头孢类抗菌药物的皮试问题却一直存在争论。不但各个国家的规定有所差异,我国国内各医院甚至各医院不同病房的执行也不一致。

  头孢类抗菌药物是否需做皮试、用什么做皮试、皮试液如何配制、皮试结果如何判断等问题仍亟待解决。日前,在由北京药学会抗生素专业委员会主办,北京中青年药师沙龙协办的“头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛”上,国内专家及医院药师、医师对这一热点问题进行了深入研讨,并达成初步共识。

  ▲认清致敏原因

  30多年来一直进行β-内酰胺类抗菌药物过敏机制研究的中国药品生物制品检定所金少鸿教授强调,虽然β-内酰胺类药物是目前临床上最常用的高效低毒抗感染药物,但是其引发的过敏性休克反应严重地威胁着广大患者的生命安全。它的主要不良反应是速发型过敏反应。其发生机制是一种抗原抗体反应。该药物引发过敏反应的主要抗原决定簇是侧链上的噻唑基,孤立的1个分子的β-内酰胺类药物本身只是半抗原,并不会引发过敏反应,只有当它们与蛋白、多肽、多糖等大分子共价结合成全抗原,或本身聚合成多价半抗原后才能引起过敏反应。而制剂中存在的高分子聚合物杂质是引发各型不良反应,特别是速发型过敏反应的真正过敏原。过敏反应其实与产品的质量是有一定关联的。

  金少鸿教授还谈到,他们在动物实验中也发现,不同侧链的青霉素因有共同的抗原决定簇——青霉噻唑基,因此它们之间能发生交叉过敏反应;而不同侧链的头孢类抗菌药物因无固定的抗原决定簇,所以它们之间不会发生交叉过敏反应,只有当他们7位侧链的结构相同或相似时才会发生交叉过敏反应。

  ▲了解相关现状

  对于头孢类抗菌药物是否需要做皮试以及如何进行,国内外的规定五花八门。空军总医院药学部的李忠东博士在会上介绍了他了解到的国外相关情况。他介绍,西班牙、德国、法国、意大利等欧洲国家的学者对做皮试持肯定态度,他们认为皮试对于确定过敏体质是有利的;而美国学者则认为,皮试对患者帮助有限,如果对青霉素过敏,可以用第二代或第三代头孢类抗菌药物替代治疗。而对于皮试液的浓度,国外的规定也不尽相同,有的为2毫克/毫升,有的为3毫克/毫升,用量为0.05毫升。

  那么,国内的情况又如何呢?日前,受北京药学会抗生素专业委员会委托,北京中青年药师沙龙对各医院关于“头孢类及其他β-内酰胺类抗菌药物临床使用中的皮肤过敏试验相关问题”进行了调查。北京天坛医院药剂科主任赵志刚教授在本次会上公布的调查结果表明,目前我国很多医院对于头孢类及其他β-内酰胺类抗菌药物皮试执行情况分歧较大,因无统一可遵循的规范,各家医院的管理不尽相同:有些医院虽有管理规定但临床各病区执行情况也有差异:有的医院对全部头孢类抗菌药物均要求进行皮试;有的医院只是针对部分品种开展皮试,或仅简单规定氨曲南、亚胺培南、美洛培南等抗菌药物无需做皮试。同时,各家医院上报的头孢类抗菌药物皮试阳性率差异较大,有的医院为20%~30%,甚至高达50%;有的医院则为0.1%~1%。这一方面说明部分医护人员对皮试阳性的判断不是很明确;另一方面说明有些品种假阳性率比较高,提醒临床对皮试阳性判断要统一认识。

  ▲引发热烈讨论

  会上,赞同头孢类抗菌药物皮试的代表认为,虽然国家没有强制规定头孢类抗菌药物必须做皮试,故医院不做皮试亦不算违规,但做皮试还是有一定的好处:一是从保证患者用药安全的角度考虑,可以减少临床过敏反应的发生率。第二,在当前医患关系紧张、医疗纠纷问题突出的情势下,进行皮试也是医生自我保护的一个手段。

  海军总医院的孙忠实教授则是持鲜明反对意见的一员。他明确表示,临床应用头孢类抗菌药物不需进行皮试。其理由是:头孢类抗菌药物类过敏反应发生率和死亡率较低;过敏反应的半抗原——主要决定簇与次要决定簇不明确;即使皮试准确率也不到30%;皮试液浓度与皮试方法未定型;中华人民共和国药典委员会编写的2005版《临床用药须知》与2004年卫生部等颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》也均未要求做。他强调,只要其过敏反应不是由IgE抗体介导的,就可以考虑使用头孢类抗菌药物。千万不要因噎废食,使假阳性患者失去了治疗机会!

  ▲达成一定共识

  虽然包括北京世纪坛医院的袁锁中教授等在内的很多专家都认为:在目前科学证据不足的情况下,对头孢类抗菌药物是否需要进行皮试还很难下结论,但通过这次讨论还是就某些问题达成了一定的共识。

  青霉素类抗菌药物使用前必须进行皮试。由于引发过敏反应的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇不明确、皮试符合率较低、皮试液浓度和方法未统一等原因,对头孢类抗菌药物使用前是否需进行皮试世界上尚存在争议,目前美国和大部分欧洲国家不进行皮试,而日本和北欧的一些国家仍规定进行。

  头孢类抗菌药物是否需做皮试,在我国药品说明书和参考书中现有多种描述。

  本次论坛达成的共识是:如药品说明书中明文规定使用前需做的,则必须进行。如药品说明书上未明确规定,则需临床根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者的患病严重程度等综合考虑是否进行皮试。

  如果进行头孢类抗菌药物的皮试,必须使用原药配制皮试液,不能用青霉素皮试液代替,也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮试。国内目前推荐的浓度为300-500微克/毫升,注射量为0.1毫升。

  如果患者对青霉素类严重过敏,应禁用头孢类抗菌药物;如果患者对青霉素类一般过敏,可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物。现有的研究表明,青霉素孢的交叉过敏反应发生率明显高于二代、三代和四代头孢,因此宜选用二、三、四代头孢,特别三、四代头孢更为安全。

  临床使用头孢类抗菌药物必须仔细询问患者的药物过敏史,不管是否进行皮试或皮试结果为阴性,在首次使用后0.5~1小时内应严密观察,一旦出现过敏反应征兆,应迅速处理。

  头孢类抗菌药物的产品质量与临床上发生的过敏反应有相关性。现已从头孢噻肟等头孢类抗菌药物中收集到了能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性的高聚物,说明控制产品中高聚物的含量是质量控制的关键之一。

  ▲提出积极建议

  与会专家、学者根据在初步达成共识的基础上也提出一些希望和建议,呼吁国家相关部门考虑后尽快落实,以保障我国广大患者的医疗安全。

  建议一,鉴于头孢类抗菌药物中相关杂质与过敏反应有高度相关性,国家应加强相关工作的研究,提高产品的质量标准,以减少过敏反应的发生。

  建议二,国家应规范头孢类抗菌药物的说明书,现有的说明书上标明为“以进行皮肤过敏试验为宜”等术语使临床难以理解和把握,也容易造成不必要的纠纷;同时,同一通用名的头孢类抗菌药物,有的药品说明书中描述有“以进行皮肤过敏试验为宜”,有的则没有,也给临床造成混乱。

  此外,调查报告表明,目前我国的大多数医院在使用头孢类抗菌药物时做皮试,但使用的皮试液种类、浓度、用量、配制和贮存方法等都存在差异,皮试的阳性率差异很大,极需要规范和培训,以减少不必要的浪费和错失最佳治疗方案和时机。

  由于我国是抗菌药物使用大国,有丰富的研究样本,专家建议由国家组织进行大样本研究,以评价头孢类抗菌药物皮试的利弊与得失,从而最终出台规定予以明确。