血液安全：基于FDA关键路径计划的机遇和挑战

　　新的科学发现和技术通过创新产品为医疗事业的发展和公众健康的提升创造了机会，然而，新产品和技术也给法规带来了挑战。美国食品药品管理局（FDA）近几年启动了“关键路径计划”，目的是使规章中的科学概念和科学工具更具现代化，以适应21世纪的挑战。在日前出版的《今日药物发现》中，FDA有关人员撰文介绍了在FDA生物制品评价和研究中心（CBRR）的血液制品研究和审查中心（OBRR）进行的关键路径计划研究，阐述了该研究如何被用于致力于血液和血液制品面临的机遇和挑战。

　　FDA通过科学引导法规在医疗产品等的发展中扮演了一个独特角色。自从2004年FDA的“关键路径计划”启动以来，OBRR积极致力于与血液及血液制品的安全、有效、质量有关的关键路径研究。

　　基于目前血液及血液制品安全性的诸多挑战，其关键路径研究仍然存在新的机遇，OBRR已经确定了6个优先研究领域：血液成分、血液衍生产品及其类似产品包括血液替代产品等的临床前评价预测模型的开发；病原体检测的综合性平台和高灵敏度方法，包括出现在感染性疾病和生物恐怖中的基因变异；用于标准化检测的感染试剂目录的拟定，以及用于批量产品生产标准等的开发；血液和血液制品中使病原体减少和失活的新方法；开发评价生物恐怖和传染性疾病中的免疫球蛋白有效性的方法；为保证血液成分和血液衍生产品和类似产品，包括血液替代产品的有效、质量、毒性和一致性，开发和评价基于蛋白质和基因的生物标记物。

　　▲预测携氧治疗剂安全性的动物模型

　　基于血红蛋白的氧载体（HBOC）溶液能够作为潜在的治疗剂，在高级医学救护如创伤修复方面具有巨大的应用潜力。然而，目前所有被研究的产品都是高毒性的，在动物身上所进行的研究到临床试验阶段并未获得预期的安全性和有效性，因此，找到更适合的预测HBOC安全性的动物模型和生物标记物以在人类身上获得预期效果，对于促进患者医疗服务的成功至关重要。

　　关键路径计划启动后，OBRR的科研人员做了大量的工作，对HBOC的毒性有了较多的了解——其毒性与NO结合物、抑制血管舒张、氧化反应导致的弥散性血管损害等相关。此外，科研人员最近还描述了缺乏这种独特的HBOC作用的结构基础，并且已经认识到对于HBOC毒性研究更合适的动物模型是几内亚猪而不是鼠。

　　▲检测血液中多种病原体的方法

　　对血液和血浆的捐献者要常规筛查几种传染性物质，新检测技术的应用已经不断提高了血液的安全性。与常规的检测方法相比较，自从2000年核酸扩增技术（NAT）用于人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和丙肝病毒（HCV）后，大大降低了这些病毒通过输血传染的风险。而且，筛查实验费用和复杂性的增长已经促使通过一个实验来检测多种传染性物质方法的开发成为可能。同时，发展这一综合性的实验平台还能够快速检测正在出现的传染性疾病物质，包括潜在的生物恐怖物质，后者也和血液安全性有关。

　　目前，OBRR的科研人员已经试验了一种基于芯片的综合方法，可以同时检测和辨别HBV、HCV、HIV-1以及其他存在于人体血液样本中的大量传染性物质。此外，相似的基于纳米粒的二喹啉甲酸(BCA)检测法用于HIV-1p24抗原的检测研究也在进行。先前的研究已经表明，HIV-1p24抗原的BCA检测法可能为早期检测HIV-1感染提供一种敏感工具。

　　▲改进西尼罗河病毒的检测方法

　　西尼罗河病毒是通过血液传播的，在血液供应中通常要筛查这种病毒。然而在某些情况下，献血者体内这种病毒的水平较低以致于无法被检测出来，由此通过献血就会导致受血者感染上西尼罗河病毒。

　　为此，OBRR的一位科研人员测定出在血液样本中西尼罗河病毒的主要成分和红细胞相关，因此不必通过NAT检测血浆样本。这项发现提供了这种可能性，即如果NAT方法被用于献血者的整个血液样本而不是血浆，那么通过输血导致西尼罗河病毒传播的风险则可能进一步降低。

　　▲检测生物制品中TSE物质的方法

　　几种传染性海绵状脑病（TSE）能够导致人类致命的脑部疾病，这些疾病为医源性感染，包括使用垂体激素、肾移植和输血，此外还包括使用一些外科器械。因此，研究这个领域对TSE敏感的检测方法和有效的清除措施是FDA关键路径计划的重中之重。

　　为此，OBRR的科研人员正在评估处于开发中的用TSE试剂检测潜在的人类和动物感染的产品。这些检测方法可以减少来源于疫苗、人类细胞和组织产品及血液制品的TSE风险，用以生产疫苗和其他生物制品的不同类型细胞TSE传染的易感性研究也正在评价之中。此外，以不同的生产程序和清除方法来清除TSE传染性的能力也在评价进行。

　　▲评价免疫球蛋白效果的动物模型

　　在天花疫情暴发中，易感人群需要使用牛痘免疫球蛋白（VIGIV）静脉注射剂来治疗对生命有威胁的天花接种时所产生的并发症。然而，VIGIV防治牛痘的有效性在免疫缺乏和湿疹的人群中产生严重综合征的能力还未在人类身上检测过。

　　为此，在一项合作研究中，R的科研人员确认静脉注射用免疫球蛋白产品含有牛痘的中和抗体，并开发了能够证实VIGIV产品有效性的SCID小鼠模型。这些模型提供了一条使新VIGIV产品能够获得许可的路径。科研人员正在对动物模型进行细致的改进，此外还在努力开发相似的用于流感、炭疽等的免疫球蛋白产品。

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　　FDA的关键路径计划

　　在最近几年，FDA认识到必须使过去用于评价医疗产品安全性、有效性和质量的技术和方法更加现代化，因为用于评价医疗产品的安全性、有效性和一致性的规章科学不同于发现科学，后者能够为开发新药、新生物制品和医疗器械提供新的想法，而前者可以通过排除导致科学不确定性的障碍而使新的安全的产品易于获得。

　　2004年3月，FDA发布了一个名为“新医疗产品的关键路径上的挑战和机遇”的文件（关键路径是指新药、新生物制品及新医疗器械研发过程中的关键性环节）。FDA列举了在新医疗产品研发过程中所面临的困难和对最终结果的不可预测性，并呼吁通过共同的努力来改进研发过程中所使用的科学工具，如体外实验、计算机模型、生物标记物等，号召发现并优先处理影响医疗产品研发的一些最紧迫的问题，从而使当代生物医学基础研究的重大成果能够迅速转为提高公众健康的新医疗产品。FDA同时也认识到通过与企业界、学术界、患者群体与健康相关的组织和其他联邦机构广泛开展特殊的关键路径研究所带来的机遇。2006年3月，FDA又发布了名为“关键路径机遇清单”的后续报告，在其中介绍了76个具体的对新医疗产品研发有重要意义的领域。随后，FDA公布了一份在2006年启动的40多个关键路径研究，这些研究在下述6个领域被优先发展：更好的评价工具；简化的临床试验；生物信息学的利用；21世纪的产业化生产；开发针对公共卫生健康急需的产品；独特的高风险人群用产品。