他汀类调脂药与肌病

　　患者男性,50岁,因间断胸痛3年,加重1个月就诊。

　　检查结果:血压120/80 mmHg,空腹血糖4.9 mmol/L,总胆固醇(TC)5.9 mmol/L,甘油三酯(TG)1.9 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.2 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.8 mmol /L,肌酸激酶(CK)108 U/L,血肌酐(Scr)65 μmol/L。冠脉造影显示前降支近段狭窄85%,远段管壁不规则,第一间隔支开口狭窄75%,回旋支中段狭窄80%;右冠管壁不规则,左室后支中段狭窄70%。

　　治疗情况:2006年4月6日,患者接受经皮冠脉介入治疗(PCI),在前降支近段和回旋支中段各置入一枚Firebird支架。此前2天,他已开始使用阿托伐他汀(20 mg,QN),6天后,在门诊换用辛伐他汀(20 mg,QN),其他合并用药包括:阿司匹林(拜阿司匹灵)、氯吡格雷(波立维)、单硝酸异山梨酯(依姆多)、美托洛尔(倍他乐克)等。3个月后CK监测值增高,为427 U/L(正常范围24~195 U/L),患者无肌痛无力等不适,故停用辛伐他汀。3个多月后,CK值降至230 U/L。

　　患者是否需要继续接受他汀类药物治疗,如果需要应选择何种他汀类药物?

　　氟伐他汀(来适可?誖)干预性预防试验——LIPS研究发现:无论患者的血脂水平或其他危险因素如何,在PCI后给予氟伐他汀能明显降低患者主要不良心血管事件(MACE)发生率。因此,从这个角度考虑,该患者应接受他汀类药物治疗,以改善PCI术后临床预后。

　　该患者在使用辛伐他汀后,无肌肉症状及其他表现,而CK值升高至427 U/L(<10倍正常值上限,正常范围24~195 U/L),考虑为肌炎。停用辛伐他汀3个月后,CK值回落到230 U/L。这种情况下,考虑肌炎可能与其所用他汀药物相关。权衡继续使用他汀类药物的利弊,为达到二级预防的目的而避免肌毒性的发生,可换用其他引起肌毒性风险较低的他汀继续治疗。PRIMO研究对几种临床常用他汀类药物的相关肌毒性进行比较显示,氟伐他汀引起肌肉症状的风险最低(表1)。因此经慎重考虑后建议患者接受氟伐他汀治疗。

　　患者换用氟伐他汀(40 mg,QN),1个月后出现乏力、肌肉疼痛等不适症状,检查CK值升至1268 U/L。随即停用氟伐他汀。半个月后复查,CK继续升高,达2017 U/L,且出现颜面及四肢肿胀、发红、皮肤粗糙、肌张力增高、压痛等临床表现。

　　换用氟伐他汀后CK值升高,停药后仍继续升高,原因何在?

　　该患者在换用氟伐他汀后出现肌肉症状,且CK值升高显著。停药后,CK值继续升高,肌肉症状明显,达到肌溶解诊断标准,并出现肌肉症状之外其他症状。这不得不让我们开始考虑其他原因:除他汀药物本身因素外,患者是否存在可导致肌肉症状的其他原发性疾病?根据患者体征,首先考虑甲状腺功能减退。

　　检测患者甲状腺功能,证实其存在甲状腺功能减退。给予左甲状腺素钠(优甲乐)治疗2个月后,患者颜面及四肢肿胀疼痛消失,甲状腺功能各项指标恢复正常,CK值也降至正常。

　　据此证实患者出现肌肉症状与甲状腺功能减退直接相关,而应用他汀类药物可能加重肌肉症状。目前,甲状腺功能减退导致肌溶解的机制尚不十分清楚。

　　随着患者甲状腺功能指标的恢复,是否还可对其使用他汀类药物呢?如果可以,又如何选择药物呢?对于这些问题,期待大家的共同探讨。

　　病例讨论

　　肌毒性是他汀类药物的副作用之一,包括肌痛、肌炎、肌病,甚至横纹肌溶解等。其发生机制尚不完全清楚,但目前的研究结果提示:他汀类药物的肌毒性与其药理学作用密切相关。临床研究发现:不同种类的他汀类药物发生肌毒性反应的风险亦不相同;同时他汀类药物的肌毒性呈明显的剂量依赖性。Davidson等的研究结果显示,随着辛伐他汀剂量增加(40 mg、80 mg、160 mg),发生肌肉症状的患者比例也相应增加(0.6%、1.3%、2.6%)。此外,PRIMO研究提示,他汀类药物治疗时间超过3个月也是危险因素之一。

　　药物相互作用

　　临床常用药物中,很多是经CYP 3A4代谢,当这些药物与同样经CYP 3A4代谢的他汀类药物共用时,可发生相互作用,导致患者肌病发生危险增加(图1)。

　　患者自身状况、病史及家族史

　　患甲状腺功能减退,存在不能解释的肌肉痉挛症状、CK升高病史、肌肉疾病家族史,以及家族中存在使用其他降脂药物出现肌肉症状者均为他汀类药物肌肉不良反应发生的危险因素。

　　他汀类药物相关肌毒性的预防

　　2006年M Law和AR Rudnicka的一项荟萃分析显示,他汀类药物相关肌病发生率为11例/10万人年,肌溶解发生率为3.4例/10万人年。但临床试验的研究人群排除了具自身疾病或合用其他药物者,与临床实践中他汀类药物应用人群存在差异。PRIMO研究观察到使用大剂量他汀时,肌痛实际发生率达10.5%。因此,即使在临床研究中他汀类药物相关肌病发生率很低,但是考虑到研究与临床实践的差距及肌病可能的严重后果,临床医师在患者选择和用药过程中,也应时刻关注肌毒性发生可能性,尽量避免其发生。

　　首先,应认识他汀类药物相关肌病的易患因素:高龄、女性,体型瘦小、虚弱,具多系统疾病,严重感染、休克或围手术期,合用药物或饮食——贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸类(罕见)、环孢素、吡咯类抗真菌药、红霉素/克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁、酗酒。

　　其次,在应用他汀类药物的过程中,可采取以下措施预防肌病发生:①肌病常发生于使用较大剂量他汀类药物时,因此达到ATPⅢ治疗目标后,不宜再加大剂量;②对于老年患者,尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性,应慎重使用他汀类药物治疗,但并非禁忌;③对于合并慢性肾功能不全的糖尿病患者,应进行严密监测;④在治疗中,应高度重视药物相互作用。

　　总之,在临床上,通过合理、谨慎地使用他汀类药物,患者发生严重肌病的可能性将大大减少。

　　总结

　　回顾分析该病例(图2),我们深切地认识到:在使用他汀类药物时,应注意患者是否存在可能引起肌毒性的基础疾病(如甲状腺功能减退),警惕肌病及肌溶解的发生。一旦发生肌毒性,也要从药物本身、患者本身和药物相互作用等多方面进行全面分析,以找到其原因,及时进行正确的处理。