应客观理性看待“阿司匹林抵抗”

　　大量循证医学证据证实，心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林，可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25％。但是，近年来研究发现仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓事件的发生。

　　对此，天津医科大学第二医院院长、中国医学会老年分会副主任委员王林教授说：部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓的现象被称为“阿司匹林抵抗”。“阿司匹林抵抗”可能在开始服用阿司匹林时出现，也可能在服用一段时间阿司匹林(有效)后才出现。目前尚未有公认的“阿司匹林抵抗”的定义和诊断标准，通常从两方面来定义：服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者；临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件，称为临床“阿司匹林抵抗”。临床“阿司匹林抵抗”有助于确定动脉栓塞高危患者，并随之采取某些干预措施来预防致死或致残，因而有更大的临床价值。

　　▲反复发作血管事件应称为治疗失败而不是“抵抗”

　　阿司匹林是治疗心血管疾病的常用药物，自1934年问世以来，其抗炎、抗凝血等药效不断被各国科学家证实。自20世纪70年代起，阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。1980年美国食品药品管理局（FDA）核准阿司匹林用于脑卒中预防。1985年，FDA又核准阿司匹林用于预防心肌缺血发作。l997年，美国糖尿病协会(ADA)建议，年龄超过30岁的糖尿病患者除非有过敏、胃肠对阿司匹林不能耐受、凝血功能障碍等危险因素外都应该服用阿司匹林。

　　有专家认为应该用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议指出：“事实上，有些患者虽然长期服用阿司匹林，但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是‘抵抗’。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分,因此出现治疗失败现象不足为怪。”2005年国际血栓与止血学会针对“阿司匹林抵抗”的工作组报告中也持相同的观点。

　　美国迈阿密大学医学院教授Hennekens等认为“阿司匹林抵抗”不能准确地解释服用阿司匹林人群发生的心血管事件，任何药物都不是百分之百的有效，阿司匹林也不例外。尽管部分患者存在所谓“阿司匹林抵抗”现象，但这并不妨碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上应用，提出将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反应的变异”更为恰当。

　　▲“阿司匹林抵抗”原因有五种可能

　　在国内，一些专家认为“阿司匹林抵抗”是不同患者对抗血小板药物治疗反应存在差异更为科学。

　　尽管有大量关于阿司匹林的研究，但“阿司匹林抵抗”产生的原因和机制尚不清楚。归纳现有文献大概有以下几种可能。

　　剂量不足或患者依从性差：目前认为这是主要原因。有研究显示，阿司匹林的抗栓效应每日75～150毫克与更高剂量等效，而小于75毫克则效果不确定。在我国，由于认识上的原因，某些医生所用的剂量往往在50毫克/天甚至更低。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应，因而患者发生血栓性事件的可能性就高。此外，由于担心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用，也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。

　　个体因素：年龄、性别、吸烟情况、血红蛋白水平、缺血性心脏病、高脂血症、精神紧张、应激及阿司匹林的剂量等。“阿司匹林抵抗”者及半反应者比阿司匹林敏感者的年龄大，女性患者更易发生。

　　非类固醇类抗炎药物的影响：如布洛芬等可能是导致“阿司匹林抵抗”的原因之一。

　　儿茶酚胺水平增加可能导林抵抗”。

　　血小板对胶原或其他激动剂呈高反应性：胶原是血小板的强激动剂。某些个体的血小板会对胶原或其他激动剂产生高反应性，抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。

　　▲“阿司匹林抵抗”不应影响其应用

　　如何预防和看待“阿司匹林抵抗”呢？王林认为：“阿司匹林抵抗”不应影响阿司匹林的应用。全球大约有100多项大规模随机对照试验证实：阿司匹林对于各种患者均有心血管保护作用。作为心血管疾病的一、二级预防药物，阿司匹林可使非致死性心血管事件减少25％～30％，致死性事件减少15％～20％。这使得阿司匹林成为最为有效的，而且是费用效益比很好的治疗心血管疾病的药物之一。任何药物都不是百分之百的有效，所以服用阿司匹林的患者发生心血管事件是有一定概率的，不能因为部分患者对阿司匹林反应的变异而放弃应用阿司匹林。

　　在治疗方面，王林强调，由于不同患者对相同剂量阿司匹林的反应性存在差异。因此，在抗血小板治疗中个体化至关重要。血栓形成是一个复杂的过程，一方面与血小板聚集能力有关，另一方面与血小板活性和血管内皮功能有关，而阿司匹林仅仅抑制了血小板聚集过程中的一个途径，因此在疾病的二级预防中单用阿司匹林可能难以达到预期效果。根据现目前的循证医学证据，应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实验室检测有无抵抗来决定治疗策略，而是应该根据临床研究的证据选择适应证。也就是说，虽然会增加心血管事件的发生，但这一结果并不表明要限制阿司匹林的应用。

　　“阿司匹林抵抗”的患者应从以下几方面来加以改善：规范阿司匹林应用剂量，选择合适的剂量；避免药物之间的相互作用，例如服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药；提高长期治疗的依从性，担心不良反应而中断阿司匹林的治疗是造成患者依从性差的主要原因，肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应，提高治疗依从性；合用或替代的抗血小板制剂。