闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鎯у⒔閹虫捇鈥旈崘顏佸亾閿濆簼绨奸柟鐧哥秮閺岋綁顢橀悙鎼闂傚洤顦甸弻銊モ攽閸℃瑥顤€濡炪倕绻掓慨椋庢閹烘鐒垫い鎺嶈兌缁♀偓闂佺ǹ鏈〃鍡涘棘閳ь剟姊绘担铏瑰笡閽冭京鎲搁弶鍨殻闁糕斁鍋撳銈嗗坊閸嬫挻銇勯弴銊ュ箻婵″弶鍔欓獮姗€骞囨担鐟板厞闂佸搫顦悧鍕礉瀹€鍕嚑闁硅揪闄勯埛鎴︽煕濠靛棗顏╅柡鍡樼懇閺岋絽螖閳ь剛鈧矮鍗冲畷娲焵椤掍降浜滈柟杈剧稻绾墎绱掗幇顓熲拻闁逞屽墯椤旀牠宕伴弴鐘插灊婵炲棙鎸堕埀顑跨椤粓鍩€椤掑嫬绠栨繛鍡樻尰閸ゆ垿鏌涢妸锔锯槈濞存粓绠栭弻娑⑩€﹂幋婵囩亐闂佽 鍋撳ù鐘差儐閻撱儲绻涢幋鐏活亪顢旈埡浼卞綊鎮╁▎蹇斿櫧缁炬儳鍚嬮妵鍕即閻愭潙娅i梺璇查獜婵″洭鍩€椤掍緡鍟忛柛锝庡櫍瀹曟垶绻濋崶褏鐣洪梺鍐叉惈閸熸壆澹曢崗闂寸箚妞ゆ牜鍋為弫閬嶆倵濮橆兙鍋㈡慨濠傤煼瀹曟帒鈻庨幋锝囩崶闂備胶枪椤戝懎螞濠靛棛鏆﹂柟瀛樼妇濡插牓鏌曡箛濞惧亾閾忣偒鍚呭┑锛勫亼閸婃牠鎮уΔ鍐煓闁圭儤鍨熼弸宥夋煟濡偐甯涢柛濠傜仛缁绘盯骞嬮悙鍨殏婵炴挻纰嶇粙鎺旀崲濞戙垹閱囨繝濠傛噽閻撴捇姊洪崫鍕効缂傚秳绶氶悰顕€宕堕澶嬫櫌婵犮垼娉涢敃銉╊敊瀹ュ應鏀介柣姗嗗亝婵即鏌涢妷顖炴闁哥姵宀稿娲传閸曨喖顏紓浣割槺閸忔ḿ鐦繛鎾村焹閸嬫捇鏌$仦鍓ф创妤犵偞岣块埀顒佺⊕宀e灝鈻撻妶鍥╃=濞撴艾娲ら弸鐔兼煟閻斿弶娅婇柣娑卞櫍楠炴帒螖閳ь剟宕¢幎鑺ョ厽闁哄啫浼嬮悷鎵虫瀺闁跨喓濮甸埛鎺楁煕鐏炴崘澹橀柍褜鍓涢崗姗€骞冮悙鐑樻櫆闁伙絽鐬奸鏇熺節閻㈤潧孝婵炲眰鍊楃槐鎺楀煛閸涱厾楠囬梺鍓插亝绾板秴鈻嶉崱娑欑厸闁糕剝岣块惌鎺楁煛鐏炶濮傞柟顔哄灲瀹曨偊宕熼幋娆忕伈闁哄矉绠撳畷姗€顢旈崟顒備邯闂備礁鎼懟顖滅矓瑜版帒鏄ラ柍鈺佸暞婵挳鏌涘☉姗堟敾妞ゆ柨顦埞鎴︽偐閹颁礁鏅遍梺鎼炲姂娴滃爼鐛幇鏉跨鐎瑰壊鍠楃紞搴㈢節閻㈤潧校闁煎綊绠栭弻瀣炊椤掍胶鍘介梺鍝勫暙濞层垽鍩€椤戣棄浜鹃梻浣告惈椤戝棗螞閸愵煈娼栭柧蹇撴贡閻瑦绻涢崱妯哄姢闁告捇浜跺娲偡閻楀牆鏆堥梺璇″枛閸婂灝鐣峰ú顏呭€烽柛婵嗗椤撴椽姊洪幐搴㈢5闁稿鎹囬弻锝夊箛椤掑﹨鍚梺鍝勮閸旀垵顕i鍕瀭妞ゆ棁顫夌€垫牠姊绘担椋庝覆缂傚秳鑳剁划濠氬冀瑜滃ḿ鏍磽娴h偂鎴炲垔閹绢喗鐓曟繛鎴烇公姒氨鐥娑樹壕闂傚倸鍊烽悞锕傚磿瀹曞洦宕查柟鎵閻撯偓闂佹寧绻傞幊鎰板汲閿曗偓闇夐柛蹇撳悑缂嶆垿鏌涢幇銊ヤ壕濠碉紕鍋戦崐鏍箰妤e啫绐楅幖娣妼閻掑灚銇勯幒鍡椾壕濠电偟銆嬬换婵嗩嚕婵犳碍鏅插璺衡看濞煎﹪姊虹紒妯忣亪宕崸妤€姹查柛顐犲劜閳锋垹绱撴担鑲℃垹浜搁鍫熺厱閹艰揪绲鹃弳顒傗偓娈垮枛椤兘寮幇顓炵窞濠电姴鍊哥粊顕€姊绘担铏瑰笡闁告梹鐗滅划濠囧箻椤旇偐锛涢梺瑙勫礃椤曆囧箲閼哥偣浜滈柟鎯ь嚟閳藉霉濠婂懎浜鹃柟渚垮妼铻i柣鎾崇凹婢规洟鏌f惔銏㈠暡闁瑰嚖鎷�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ょ紓宥咃躬瀵鏁愭径濠勵吅闂佹寧绻傞幉娑㈠箻缂佹ḿ鍘辨繝鐢靛Т閸婂綊宕戦妷鈺傜厸閻忕偠顕ф慨鍌溾偓娈垮枟閹告娊骞冨▎寰濆湱鈧綆浜欐竟鏇㈡⒑瑜版帗锛熼柣鎺炲閳ь剚鑹鹃幊姗€寮婚敐澶婃闁割煈鍠楅崐顖炴⒑缂佹ɑ灏紒缁樺姍閸╃偤骞嬮敂钘夆偓鐑芥⒒閸喓鈼ュ瑙勬礀閳规垿鎮欓崣澶婃闂佸湱鎳撳ú顓烆嚕婵犳艾鐒洪柛鎰ㄦ櫅椤庢挾绱撴担鍓插剱妞ゆ垶鐟︾€靛ジ宕橀瑙f嫼闂佸憡绻傜€氼厼锕㈤幍顔剧<閻庯綆鍋勯悘鎾煕閳瑰灝鍔滅€垫澘瀚伴獮鍥敆閸屻倖鏁ら梻鍌欒兌缁垶宕濆Ο闂寸剨婵炲棙鎼╅弫濠囨煙閻戞﹩娈曢柍閿嬪笒闇夐柨婵嗘噺閸熺偤鏌熼姘卞濞e洤锕、鏇㈠閵堝懎鍙婇柣搴ゎ潐濞叉﹢宕濋弴銏犵厴闁瑰濮崑鎾绘晲鎼存繃鎹i梺纭呭Г濞叉牠鍩為幋锔藉€烽柡澶嬪灩娴犙囨⒑閹肩偛濡肩紓宥咃躬楠炲啴鎮欑憗浣规そ椤㈡棃宕ㄩ姘疄闂傚倷娴囬~澶婎熆濡粯娅犻幖杈剧到椤ユ岸鎮归幁鎺戝缁炬儳銈搁弻娑樷枎閹浜滈悾鐢稿幢濡寮挎繝鐢靛Т閸婂綊骞嗛崼銉︾厽闁挎繂娲ら崢瀵糕偓瑙勬礀閻栧ジ宕洪埄鍐╁濞撴凹鍨版禒瑙勭節閻㈤潧啸妞わ綀妫勫嵄闁告稒娼欑壕濠氭煕閺囥劌鐏犻柣銈庡櫍閺岀喓绱掗姀鐘崇亾閻庤鎸风欢姘跺蓟濞戙垹绠涢柍杞扮椤ュ姊洪崫鍕殭闁绘妫楅蹇撯攽閸ャ儰绨婚梺鍝勫暙濞层倛顣块梻浣虹帛缁诲啯绻涙繝鍌ゆ綎闁惧繗顫夐崗婊堟煕濞戝崬骞掓慨瑙勵殜閺岋綁鎮欑€电硶妫ㄩ梺绋挎捣閺佽鐣峰ú顏勭劦妞ゆ帊闄嶆禍婊堟煙閸濆嫭顥滃ù婊冨⒔缁辨帡宕滆濡炬悂鏌涘▎蹇撴殻闁靛棔绀侀埢搴ㄥ箻瀹曞浂鍚呴梻浣虹帛宀e潡寮幖浣规櫖婵犻潧顑嗛埛鎴犵磼鐎n偄顕滄繝鈧导瀛樼厽闁绘洖鍊婚悾鐢告寠濠靛棭娓婚悗锝庝簼閹癸絿鐥幆褋鍋㈡俊顐㈡嚇椤㈡鎷呴崫銉с偡闂備線鈧偛鑻晶顖滅磼鐠囪尙澧﹂柟顔诲嵆椤㈡瑧鎹勯妸褎婢戞繝鐢靛仦閸ㄥ爼鎮烽敃鈧埢宥夊閵堝棌鎷洪柣鐘充航閸斿苯鈻嶉幇鐗堢厵闁告垯鍊栫€氾拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘偡濠婂啰绠荤€殿喗濞婇弫鍐磼濞戞艾骞堟俊鐐€ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝闈涱儐閻撴洘绻涢崱妤冪缂佺姵濞婇弻宥堫檨闁告挻鐟х划璇差吋婢跺﹦锛熼梻渚囧墮閸楁洟宕堕澶嬫櫖濠电姴锕ら幊鎰版倿婵傚憡鈷戦柛娑橈工婵偓闂佸搫鍊搁崐鍦矉瀹ュ應鍫柛鏇楁櫃缁ㄥ姊虹憴鍕婵炲鐩鍛婃償閵婏妇鍘介棅顐㈡储閸庡磭绮旈鈧弻鈥崇暆閳ь剟宕伴弽顓溾偓浣割潩鐠哄搫鑰垮┑鐐叉缁绘劙鎮¢崒鐐粹拻濞达絽鎽滈弸鍐┿亜椤愩埄妯€鐎规洖缍婂畷绋课旈埀顒傜不閺嶎厽鐓冮柛婵嗗閸e湱绱掗悩宕団槈闂囧鏌ㄥ┑鍡樺櫤闁哥喓鍋炵换娑㈠川椤旂偓鍒涘┑顔硷功缁垳绮悢鐓庣劦妞ゆ巻鍋撳畝锝呮健閹筹繝濡堕崶鈺婃Ц闂備胶纭堕崜婵堢矙閹寸姷鐜绘俊銈勬缁诲棝鏌曢崼婵囧櫣闁哄棛鍠栭弻锝夘敇閻戝棙楔闂侀€炲苯澧紒鐘茬Ч瀹曟洟鏌嗗畵銉ユ处缁傛帞鈧綆浜濋悗顒勬⒑缁嬭法鐏遍柛瀣仱閹繝寮撮悢缈犵盎闂佸綊鍋婇崰鏍х摥闂備浇顕х换鍡涘疾濠靛牊顫曢柟鐑樻尵閻熺懓鈹戦悩鎻掝伀闁哄棎鍊濆娲传閸曨厾鍔圭紓浣圭叀缁犳牠鐛崱娑樼睄闁割偒鍋呴弲顒€鈹戦悩璇у伐闁瑰弶鐩弫鎰緞鐎Q勫闂備礁鎲$缓鍧楀磿鏉堛劎澧¢梻鍌欒兌缁垶銆冮崱娆忓灊閹兼番鍔岀粈鍡涙煙閻戞ɑ灏电紒鈾€鍋撴繝娈垮枟閿曗晠宕㈤挊澶嗘瀺婵犲﹤鐗婇埛鎴犵磼椤栨稒绀€濠⒀勭叀閺岋綁鎮㈠┑鍡樺闁稿骸锕弻娑㈩敃閵堝懏鐏佺紓浣叉閸嬫捇姊绘担鍦菇闁搞劏妫勫玻鑳槻闁烩槅鍙冨缁樻媴閸涢潧缍婇弫鍐Ψ閳轰胶鐣洪梺绋跨灱閸嬫垿鍩€椤戣法绐旂€殿噮鍣e畷濂割敃閿濆棙鐝栭梻鍌欑劍鐎笛冾潖婵犳艾鐤炬い鎰剁畱閸屻劑鏌i姀鐘冲暈闁抽攱鍨块弻娑樷槈濮楀牆浼愰梺璇茬箳閸犳牠寮诲☉娆戠瘈闁告劦浜滈埛鍫ユ⒑闁偛鑻晶顖炴煟閺冩垵澧存鐐茬箻閺佹捇鏁撻敓锟�

乳腺癌分子靶向治疗及其研究进展

  乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞。近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物,将有可能显着提高乳腺癌的治疗效果。

  1.曲妥珠单抗用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗

  曲妥株单抗作用机制

  曲妥株单抗是一种人源化单克隆抗体,该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物,主要用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性的转移性乳腺癌,其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。曲妥株单抗单用有效率为11%~36%,该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用,与表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用,而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

  化疗联合曲妥珠单抗提高HER2阳性晚期乳腺癌治疗疗效

  2001年,Slamon等于新英格兰医学杂志报道以H(曲妥珠单抗,先给予负荷量4 mg/kg,然后给予2 mg/kg,静滴,1次/周)+AC(阿柔比星 60 mg/m2,环磷酰胺600 mg/m2)或T(多西他赛175 mg/m2,静滴3小时)治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗,曾接受AC治疗者,予T或T加H治疗,每3周为1周期,共6周期。

  结果表明,化疗+H(235例)与单用化疗(234例)组的有效率(50.0%对32%)、中位肿瘤进展时间(7.4个月对4.6个月)、中位缓解期(9.1个月对6.1个月)、中位治疗失败时间(6.6个月对4.5个月)、中位生存期(25个月对20个月)均存在显著差异,提示与单用化疗相比,化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。

  临床前研究表明,多西他赛(T)、卡铂(C)和曲妥珠单抗(H)之间有协同作用。在2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Forbes代表BCIRG(Breast cancer international research group)报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验(BCIRG 007)的结果。

  该试验在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中,比较了多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)与多西他赛+曲妥珠单抗(TH)的疗效。263例HER2 FISH检查阳性的晚期乳腺癌患者分为两组,分别给予TH (T 100 mg/m2)或TCH(T 75 mg/m2和C AUC=6)治疗,两组均给予H 2 mg/kg每周1次(负荷剂量为4 mg/kg),每3周为1周期。共治疗8周期,以后H 6 mg/kg每3周一次,直到肿瘤进展。

  204例患者出现肿瘤进展时,进行了疗效分析。TH组和TCH组在中位肿瘤进展时间 (11.1个月对10.4个月)、总缓解率(两组均是73%),缓解时间(10.7个月比9.4个月)和临床受益(两组均是67%)均无统计学差异。

  BCIRG 007研究表明,曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效方案,加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。

  HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group,BIG)的一项国际多中心Ⅲ期随机临床试验。该试验对HER2阳性的早期乳腺癌患者,在完成局部治疗和最低4个周期化疗后,随机分为3组:第一组接受曲妥珠单抗治疗2年(1694例),第二组接受曲妥珠单抗治疗1年(1694例),第3组为观察组(1693例)。研究者在2005年初报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年,共有347个事件数,其中,治疗组有127个,观察组有220个,风险比为0.54(P<0.001)。两组无瘤生存期的绝对差异为8.4个百分点,但总生存尚无显著差异。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。

  近期结果显示,与对照组相比,曲妥珠单抗1年组校正后3年无病生存率危险比(HR)为0.63(80.6%对74.0%,P<0.0001),总生存率的HR为0.63(92.4%对89.2%,P=0.0051)。然而,对于使用2年曲妥珠单抗治疗组是否具有更好的疗效,还有待今后的随访观察。

  2.Lapatinib用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗

  Lapatinib作用机制

  对于过度表达HER2的晚期转移性乳腺癌,标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而,表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞,同时抑制EGFR和HER2,有相加作用。Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFR与HER2,在体外试验中对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,lapatinib也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

  Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究

  Spector等报告了lapatinib单药(1500 mg/d)在难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类药物或复发)中的Ⅱ期临床结果。将患者随机分入A组(HER2过表达)和B组(EGFR表达,HER2不表达)。A组使用lapatinib的部分缓解率达62%,B组仅为8.3%。毒性反应主要表现为Ⅰ/Ⅱ度皮肤和胃肠道反应。这表明lapatinib疗效与HER2过表达有密切关系。

  Lapatinib在治疗伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中,39例患者既往均使用过曲妥珠单抗治疗,其中38例患者在全脑放射治疗后肿瘤进展,每天2次口服lapatinib 750 mg。2例患者达到部分缓解,5例患者稳定,其他20例患者中获得至少一个部位缓解者达30%。

  一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者,随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组,两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周,联合组脑转移的发生明显减少,两组不良反应发生率相似。研究者认为,lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。

  以上结果表明,lapatinib是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药,且能通过血脑屏障,是对曲妥珠单抗耐药及脑转移患者的又一新选择。

  3.贝伐单抗用于晚期乳腺癌的治疗

  血管内皮生长因子(VEGF)在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示,VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。

  贝伐单抗是针对血管内皮生长因子A(VEGF-A)亚型的重组人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验表明,贝伐单抗单药治疗乳腺癌的临床受益率为17%。最近发表的一组Ⅲ期临床试验观察了贝伐单抗对紫杉类耐药性晚期乳腺癌的疗效。462例曾接受大量治疗的晚期患者被随机分为两组,一组患者接受单药卡培他滨治疗(25 mg/m2·d,连用14天,停7天为1周期),另一组患者接受卡培他滨与贝伐单抗(15 mg/kg·w)联合治疗。结果显示,联合用药组总有效率(30.2%)显著高于单药组(19.1%),但两组患者无进展生存期无显著差异。

  Miller等在2005年ASCO会议上报告了ECOG 2100结果,这项Ⅲ期多中心随机试验将715例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组,一组单药紫杉醇90 mg/㎡·d,第1、8、15天应用;另一组在此基础上加贝伐单抗10 mg/kg·d,第1、15应用,28天为1周期。结果显示,联合贝伐单抗组和单药组无进展生存期分别为10.9个月与6.1个月(P<0.001),全组患者的有效率分别为28.2%与14.2%(P<0.0001)。其中,可测量病变患者的有效率分别为34.3%与16.4%(P<0.0001)。以上结果表明,对晚期乳腺癌。贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。

  4.乳腺癌分子靶向治疗的其他途径

  EGFR酪氨酸激酶抑制剂

  吉非替尼是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系生长。

  在一项Ⅱ期临床研究中,22例经过化疗的转移性乳腺癌[16例雌激素受体(ER)阴性,6例ER阳性但对他莫昔芬耐药]服用吉非替尼500 mg/d,用药4周后,2例(9%)部分缓解,10例(45%)疾病稳定,5例(23%)疾病进展。

  另一项吉非替尼联合多西他赛一线治疗41例晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中,有效率达54%。22例有效患者在6周期治疗后继续给予吉非替尼治疗,又有2例由部分缓解转为完全缓解。另外,Robertson等报道,吉非替尼对ER阴性及他莫昔芬获得性耐药的ER阳性乳腺癌有效。另一项研究采用吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌,9例(14.3%)获得疗效;在12例骨转移引起骨痛者中,5例骨痛明显减轻。

  EGFR单克隆抗体

  西妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体,与伊利替康联用,主要用于治疗 EGFR 阳性而含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌,单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。

  近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体,再将脂质体与西妥昔单抗联合,利用西妥昔单抗可以与 EGFR 特异性结合,将抗肿瘤药物直接、特异性地输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ肿瘤细胞中,经体内实验证实,抗肿瘤药物的半衰期延长,瘤体中的药物浓度上升。这些结果显示了西妥昔单抗将来可用于EGFR高表达的乳腺癌的治疗中。

  另一种HER2受体拮抗剂

  Pertuzumab是一种重组的单克隆抗体,与 HER2 受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤生长的原因,而曲妥株单抗与 HER2 受体的细胞外Ⅳ区结合,二聚体的形成不涉及Ⅳ区,因此曲妥株单抗只对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。

  其 他

  蛋白激酶C(PKC)是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶,在跨膜信号传递过程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一员,与肿瘤的侵袭性有关,并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。

  PKC-α抑制剂Affinitak(LY900003)用于化疗失败的转移性乳腺癌,在12例可评价患者中,1例于4个月时肿瘤无进展、5.5个月时进展。尽管该药单用治疗乳腺癌疗效较低,但与标准化疗相结合或作为化疗增敏剂,可能获得最佳疗效。

  选择性环氧化酶2(COX-2)是前列腺素(PG)合成过程中的重要酶。COX-2异常表达导致PG合成增加,进而刺激细胞增殖及介导免疫抑制。

  塞来昔布(西乐葆)是一种选择性COX-2抑制剂,动物实验结果表明,塞来昔布可预防致癌物诱发的乳腺癌。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和塞来昔布,6周后安慰剂组肿瘤的体积增长518%,而塞来昔布组肿瘤的体积下降32%,提示塞来昔布对乳腺癌可能不仅有预防作用,也有治疗作用。

  bcl-2是一种重要的凋亡抑制物,它在肿瘤中过度表达,并可能使得肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性,因此,bcl-2 成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点。G3139是一种反义寡核苷酸,可以与bcl-2 mRNA 结合,下调bcl-2蛋白水平。G3139 Ⅰ期试验已经完成,进一步研究正在进行中。