ARB与ACEI作用各有侧重专家认为用ARB代替ACEI尚言之过早
上面初少莉教授等人谈到的ARB和ACEI的作用比较,引起与会者的广泛关注和热烈讨论。在随后进行的大会讨论阶段,大家围绕这一议题纷纷发表自己的意见。
■ARB优于ACEI难让人信服
李勇(上海华山医院):前面几位教授提到了ARB在高血压、心血管保护的益处。认为它具有抗动脉硬化和预防糖尿病的作用,实际上,ACEI也有这些益处,某些试验显示作用更强。阻滞缓激肽系统,ARB和ACEI的效果相似,两者都是降低了血管紧张素Ⅱ的致病作用,在器官保护方面各有千秋。
华琦(北京宣武医院):以前所有的相关指南都指出:ARB适用于ACEI不能耐受的患者。那么ARB是否有优于A鄄CEI的地方呢?2003年美国糖尿病指南建议:1型糖尿病主张合用ACEI,对于2型糖尿病,不论是否合并有高血压,主张使用ARB。大家因此都很困惑,为什么没有提到ACEI,为什么没有高血压也要应用ARB?它的背景就是,ARB的肾脏保护大型临床试验比较多一些,ACEI缺少一些这样的大规模临床试验;这样,大家有没有必要作一个临床试验,头对头的研究肾脏保护作用?第二点,ARB在心衰、心梗后存活试验,像OPTIMAAL研究、ELITEⅡ研究都是阴性的结果,以及在Val-HeFT研究,提示ARB与ACEI合用或者与β阻滞剂合用,结果是弱阳性的,稍微有利于ARB。
美国心脏学学会(AHA)2003年会中指出,ARB类药物缬沙坦适用于心衰治疗中ACEI不能耐受的患者,并写进美国FDA的适应证;今年8月4日,FDA认为ARB不仅用于心衰患者ACEI不能耐受的患者,也适用于所有心衰的患者,今后ARB的应用可能越来越广泛。
■定位不同 各有适用对象
孙宁玲:各类降压药物都不能达到单药有效100%的作用,一般只有30%~50%的有效性,并且每一种药物都有不同的作用机制,也就有不同的定位。在RAS激活的患者中,完全可以使用ACEI或ARB。ARB在高血压病的治疗中有它的作用,因为ACEI进入市场比较早,现在地位比较明确;而ARB最近才推出,临床证据不足。另外,随着ARB的上市,有的ARB也不一定很贵,有可能比有些钙通道阻滞剂(CCB)或ACEI药物还便宜。
关于ARB是否可以替代ACEI的问题,我认为不应该要求替代,而是要准确定位;针对不同的机制,不同的患者使用不同的药物;比如糖尿病、肾病就可以使用ARB。ARB对于糖尿病、肾脏患者的作用是肯定的。心肌梗死患者可根据指南使用。但是在临床上指南不等于临床模式,临床个体不同,要结合不同的机制,用药根据临床具体情况。
ARB在临床上可提供器官保护作用,这在糖尿病患者中已经得到证实。对于心衰,已有3个临床试验有了结论,比如CHARM研究在一定程度上证实了使用ARB治疗心衰的可能性;对于肾病患者至少有头对头的研究证实了ARB的器官保护作用。
不同器官的组织结构和病变机制不同。肾脏是以管腔结构为主体、主要是血液动力学的改变;而心脏是以心肌细胞为主体,心肌细胞改变表现为代偿、增殖、反应、坏死、凋亡。所以ARB在不同的器官,其保护作用是不同的。
ARB降压达标需要联合其他用药才能充分体现。比如联合CCB或者利尿剂,应根据不同的情况选择用药。
另外,ARB作用与抑制胰岛素受体后的反应有关,现在有人提出,糖代谢异常的过程,有可能是激动PPARγ的结果,胰岛素抵抗有PPARγ上调。那么,如何看待PPARγ的作用?它们与胰岛素受体后的效应又是什么关系呢?
■要加强基础和临床结合
廖玉华:这两个反应都有人在研究,应该有联系。整个人体之间,是一个复杂的网络,不能孤立地看待一个分子,也不是一个简单的实验就能说得很清楚,因为这种机制,或是那种机制都可以调节人体的反应。胰岛素抵抗目前主要被认为是与胰岛素受体后的分子转导通路有关。包括胰岛素本身具有基因多态性,其基因多态性的异常与高血压相关。
PPARγ机制和胰岛素后受体机制都是分子的信号作用,实验研究中,把几个系统的关系搞清楚非常重要。要怎么解释,怎么样才能达到治疗效应;如果它们一系列作用是同样的,那么究竟是独立发挥,还是各有关联?这就要看AT1受体与PPARγ有什么关联。
炎症系统与神经、内分泌、免疫系统之间,有一个很复杂的调节网络,互相影响,RAS拮抗剂时可以使这些因素都降低。现在已知NF-κB、SMART信号分子(促进纤维蛋白合成,促进纤维化),其他细胞因子在炎症的产生都有很复杂的作用。如果这些机制都清楚了,临床上不好解释的问题可能就清楚了。要把基础与临床结合起来,结合起来看待临床试验。就跟我们以前无法用基础的结果在临床上找到答案一样;我们不能用临床试验解释临床试验。
林金秀(福建医科大学一附院):最近,一个回顾10年来各种高血压的研究,不外是治疗药物+安慰剂的对照研究或是头对头研究。最主要的结论:高血压是心脑血管最重要的危险因素,降低高血压是硬道理。头对头研究的结论是,降压作用与非降压作用之中,降压作用是主要的。所以目前的工作不是讨论哪一个降压药物更重要,而是把研究实施到临床实践中去。未来的研究方向应该是治疗方案的对比。头对头的对比实际上是治疗方案与治疗方案的对比,譬如VALUE研究不是单纯对比缬沙坦与氨氯地平的作用,而是研究在应用缬沙坦或氨氯地平的基础上,是否需要增加其他药物。以后的研究可能是降压方案的对比。另一个是降压药加二甲双胍进行联合治疗,这就是降压药大规模综合分析可以得到的启示。
ARB与ACEI为什么没有想像中的好?有人重新提出,其中可能有醛固酮逃逸现象的因素。即ACEI、ARB治疗一段时间醛固酮下降后又会升高。醛固酮逃逸产生一系列的毒性作用:低钾、低镁导致心律失常、心肌纤维化、心脏功能不全影响药物本身的降压效果;醛固酮引起血管还原性增加,血容量增加,钠水潴留,血管内皮功能降低。
最近有人提出ARB、ACEI加醛固酮拮抗剂,具有很好的降压效果,可以逆转左室肥厚、降低蛋白尿,改善血管,起到一个相加的作用。ARB、ACEI加利尿剂或CCB是很好的组合,但是ARB、ACEI加CCB可能费用太高,加用利尿剂可能会引起醛固酮升高,因此,加上醛固酮拮抗剂,可能会有很好的作用。
武阳丰(北京阜外心血管病医院):因为我经常到基层,我们国家的国情———1.6亿高血压患者,都用ARB是不可能的,因此利尿剂至少在我国还是有它的应用地位的。正确定位,及指导临床医生使用,介绍相关知识到基层,对于解决我国高血压问题也是非常有意义的。
再一个问题是如何透彻解读各种指南与试验,绝不能只看结果,只讲结果,不讲背景、方法、结果、缺陷;以后如果有机会把有影响的试验很仔细的讨论一下,从方法学、临床、基础,从好处和缺点两方面请各方面专家结合研究背景专门评价;从循证医学的角度、方法,认真看待自身的不足。这样对于提高我们的研究水平、研究意识会很有帮助。
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