第四军医大学研究发现:HIF是激发脑胶质瘤复发重要因素
第四军医大学西京医院全军神经外科研究所王彦刚博士等,在近日完成的一项国家自然科学基金资助课题“HIF与脑胶质瘤恶性度及侵袭的关系”中,采用原位杂交和免疫组化方法,就低氧诱导因子(HIF)对脑胶质瘤侵袭性和复发性的研究中发现,HIF可能是激发实体脑胶质瘤发展和复发的重要因素。
胶质瘤是人类大脑中最多见、治疗最棘手的一种颅内肿瘤。尽管手术、放疗、化疗等手段都被用于治疗中,但多数患者仍在几年内会复发,有50%的高度恶性肿瘤患者生存期不足一年。
有研究表明,胶质瘤侵袭和复发均与某些基因或细胞因子过度表达有关,而HIF就是近几年来发现的一种细胞因子。它作为一种核转录因子,在总体上调控细胞对氧的反应状况,通过上调血管内皮生长因子(VEGF)及糖酵解酶等一系列活性蛋白,改变细胞的生物学特性。
为探讨HIF广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的特异应答作用,研究人员将该科1999~2001年手术切除的脑胶质瘤标本70例(其中男30例,女40例;肿瘤良性及偏良性20例,恶性30例,高度恶性20例),与50例正常脑组织标本进行对照研究。结果发现:在HIF原位杂交中,正常对照组HIF原位杂交全部呈阴性;而胶质瘤组HIF全部阳性标记,细胞质呈兰紫色,恶性级别越高,其表达强度越明显。在HIF免疫组化染色中发现,正常对照组HIF呈阴性或偶发阳性;胶质瘤组HIF位于胞核和胞质中,平均阳性细胞标记率分别为:肿瘤Ⅰ级8.1%,Ⅱ级10.9%,Ⅲ级29.9%,Ⅳ级43.6%,肿瘤各级别之间HIF表达有显著性差异(P<0.05),其分布除肿瘤细胞中可见HIF蛋白表达外,在实体胶质瘤血管内皮细胞中也可见HIF的表达。此外,研究人员在肿瘤恶性增殖系数(Ki-67)免疫组化染色中还发现,正常组脑组织中无Ki-67的阳性表达;胶质瘤组的瘤细胞因病理性有丝分裂而着色,Ki-67阳性表达随肿瘤级别增高而表达强度升高(P<0.05)。提示HIF能介导机体的整体和局部缺氧反应,并在缺氧诱导的基因表达调节中起着关键作用,肿瘤的恶性度、侵袭性及复发率与HIF有直接的相关性。
据介绍,肿瘤在形成的过程中,一个关键的步骤是肿瘤细胞对缺氧的适应,其适应的策略之一是提高糖酵解速率,二是形成血管体系。HIF是VEGF和糖酵解酶等基因的转录因子,因此可以推测,颅内实体胶质瘤演化发展可能存在着这样一种机制:即基因突变或原位癌基因激活,导致细胞快速生长,局部缺氧,进而HIF表达上调启动VEGF及糖酵解酶等基因表达,使肿瘤细胞提高适应环境的能力,从而导致肿瘤基因继续快速发展并抵抗治疗,最终使肿瘤侵袭性提高,复发能力增强。
专家认为,这一研究结果,不仅揭示了脑胶质瘤在HIF作用下的发生、发展规律,而且使人们从这一规律中拓展治疗脑胶质瘤的新方法和新思路。
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