抗乙肝病毒新药阿德福韦酯

　　阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV－dpv）是2002年美国FDA批准的抗乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染的药物。现对阿德福韦酯做一介绍。

　　■药理作用

　　临床研究证明，阿德福韦（ade鄄fovir，ADV）有抗HBV活性。ADV属于开环腺嘌呤磷酸核苷，化学结构为6－氨基嘌呤－9－乙氧基甲基磷酸，口服利用度低，变态反应重。阿德福韦酯是ADV的二吡呋酯，是ADV的前体药物，亲脂性强，实验显示肠上皮穿透能力比ADV增加10倍，生物利用度高于ADV，在组织和血浆中迅速转化为ADV，继而由细胞摄取，或自尿中排泄。ADV分子结构中有一个磷酸基，可经宿主细胞腺苷激酶作用后再次磷酸化，所得三磷酸盐具有抗病毒作用，能抑制HBV－DNA多聚酶的活性而进入合成中的病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒复制。另外，还可通过促进干扰素的生成来激活体内的自然杀伤细胞（NK细胞）和免疫应答。体外药敏试验显示，该药对拉米夫定耐药的HBVYMDD变异株，有很强的抑制作用。

　　■临床评价

　　国外有一项随机、双盲安慰剂对照的临床试验，治疗515例慢性乙肝患者，应用阿德福韦酯30毫克（173例）、10毫克（172例）和安慰剂（170例）对照治疗，每日1次，疗程48周，治疗前后均作肝组织学检查。48周后，治疗组和安慰剂组患者血清HBV－DNA阴转率分别为55％、48％和16％（P＜0.01）；乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴转率分别为33％、23％和7％（P＜0.01）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率分别为54％、51％和27％（P＜0.01）；治疗后肝组织病变改善率（Knodell积分下降≥2）分别为59％、53％和25％（P＜0.01）；血清HBeAg阴转率分别为14％、12％和6％（P＜0.05）。提示阿德福韦酯对HBV的复制有抑制作用，且能改善肝功能和肝组织病变。在另一项试验中，63例HBeAg阳性的慢性乙肝患者，随机分别接受5毫克、30毫克、60毫克/日阿德福韦酯或安慰剂治疗12周。治疗结束时，大剂量组阿德福韦酯导致HBV－DNA水平呈104下降和ALT水平复常。6个月随访，20％患者出现HBeAg血清学转阴。接受每日5毫克治疗的患者，抗HBV病毒疗效差。治疗组和对照组均有相似比例的不良反应出现，无1例发生中毒性肾损害。还有一项试验中，17例拉米夫定耐药患者，每天接受10～30毫克阿德福韦酯治疗，所有患者血清HBV－DNA水平很快下降，在12个月内，HBV－DNA阴转。大剂量（60～120毫克/日）阿德福韦酯治疗≥20周出现明显中毒性肾损害，立即停药后，肾小管损害可以恢复。

　　■药物相互作用

　　该药与其他肾毒性药物，如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类抗生素、万古霉素和非甾体抗炎药长期合用时，可增加肾毒性发生的危险性；与治疗艾滋病病毒感染的抗逆转录病毒药合用时，可增加肝脂肪变形和乳酸性酸中毒出现的机会；与其他肾小管竞争性分泌药物（如二甲双胍等）合用时，两者的血清浓度均有可能升高。咖啡因、乙醇、尼古丁等均可能影响该药的安全性和有效性。

　　■不良反应及注意事项

　　在临床试验中发现的不良反应包括衰弱无力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻、肝功能衰竭和咳嗽增加等。服用本药若中途停止可能会导致乙肝病情急性加重，肾功能不良患者或合用其他肾毒性药物者应特别小心。有关新生儿、婴儿及儿童患者用药的安全性和有效性资料尚缺。