中药新药研发立题问题

　　立题是中药、天然药物新药研究开发的根基和轴心，整个新药研究工作都要立足并围绕立题展开；立题目的是否合理，立题依据是否充分是关乎中药、天然药物新药开发成败的关键因素之一。因此，新药研发的立题问题倍受人们的关注。对当前中药、天然药物新药开发立题方面存在问题的梳理和分析，需要基于对现行药品注册管理法规和技术指导原则中关于中药、天然药物新药开发立题目的与依据方面具体要求的了解掌握，以及对现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题基本要求的剖析和解读。

　　根据现行《药品注册管理办法》附件一的规定，3号申报资料为新药立题目的与依据，要求中药、天然药物制剂提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较；中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。同时，现行药品注册管理法规背景下，对中药新药研发立题在符合中医药理论，重视临床应用基础，以临床需求为导向，关注资源、环护和可持续发展等方面提出了基本要求[1]。

　　根据现行药品注册法规背景下相关的要求和规定，结合我们在中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况，本文拟对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行梳理，并就有关见解和观点进行分析讨论。希望能为有关工作提供一些参考。

　　1、中药、天然药物新药研发立题的实质

　　现行药品注册管理法规要求对新药研发立题的目的与依据进行详细的说明。撰写立题目的与依据不仅仅是完成申报资料的撰写要求，保证申报资料的完整性，更为重要的是要在撰写过程中完成一个极为重要的立题调研工作过程。一个具体中药、天然药物新药品种的开发立题并非纯粹的相关申报资料的撰写，中药、天然药物新药研发的立题源于深入的调查研究和综合的分析思考，其实质是一个系统、科学、严谨的工作过程。

　　当前申报新药品种常见的问题是立题目的与依据往往停留于资料的撰写，缺乏深入调查研究和综合分析，例如缺乏对拟定适应症的深入研究和认识，缺乏对品种特点和优势的分析，缺乏对后续临床试验和开发过程中可能面临的风险的充分评估等。

　　2 立题目的与依据的具体内容和核心要求药品注册管理办法中明确，中药、天然药物开发立题目的与依据的具体内容包括处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析；中药则还包括有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述。

　　分析上述要求，其核心体现的是要求对具体品种的临床应用定位、适应症、拟解决的临床问题以及品种的特点进行明确和阐述。临床应用定位主要是明确临床使用的根本性方案，主要包括明确是治疗用药还是辅助用药，是单独用药还是联合用药等使用原则问题；明确适应症主要是要具体明确用于何种疾病或中医证候，或者是想改善何种临床症状；而对于拟解决临床问题的明确，需要基于对适应症的全面认识，包括对适应症的中医病因病机、治法治则的认识，对适应症的现代医学病理病机的认识，对适应症现有治疗方法的认识，对适应症诊断标准、疗效判定指标和标准的认识，对适应症预后和转归的认识以及对适应症的流行病学认识等等；在上述因素明确的前提下，才能突出品种的自身特点。简而言之，对立题目的与依据核心要求的考虑其实解决的是怎样设计，如何入手进行具体品种研究的问题。

　　当前申报的中药、天然药物新药常见的问题包括：①临床应用定位不明确；如肿瘤适应症药物，在临床试验实施前未能明确是辅助用药还是单用抗肿瘤药。②适应症过于宽泛，缺乏研究依据；如有些品种将适应症定为慢性肝炎，但是提供的非临床药效学研究资料仅就保肝降酶方面做了考察，不但现有的研究结果尚不足以支持，而且过于宽泛的适应症使得后续临床试验难以开展。③适应症确定不符合现阶段医学界治疗学的共识；如中药复方制剂在没有自身突出特点的前提下定位于消化性溃疡的一线治疗用药。④注册目的与选题研究内容不对应；如申报用于乙型病毒性肝炎的品种，而提供的资料却只有降酶或抗肝纤维化方面的研究资料。⑤与已上市品种或已有治疗方法比较无明显优势，具体研究比较未落实到药效及临床设计中；主要常见于一些改变剂型或改变给药途径的品种，以及一些进行二次开发的品种。⑥申报资料仅论述立题的背景，缺乏对品种在该背景下尚需进行哪些研究以说明其安全性、有效性和质量可控性的整体描述。

　　3 复方制剂开发的立题目的和依据

　　按现行《药品注册管理办法》，中药、天然药物复方制剂主要包括中药复方制剂、天然药物复方制剂以及由中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂三类。其中中药复方制剂是情况较为复杂、申报品种数量最多、研发立题方面存在问题较多的一类。

　　3.1 中药复方制剂的处方来源和组方合理性问题

　　在申报资料中明确拟开发中药复方制剂的处方来源，可以反映处方的临床应用历史情况，为品种的有效性和安全性提供一定的参考依据。目前较为多见的处方来源主要包括经典名方、临床经验方、科研方以及医院院内制剂等。此类制剂要求简述处方来源、应用、筛选或演变情况过程，重点关注处方来源或临床应用历史的可靠性，不能只是在申报资料中说明该品种原组方有临床使用历史，应该拿出具体详细的证明性材料，如以前作为医院院内制剂使用于临床，应提供批准院内制剂的批件；如是经典名方，应明确出处，是否经过加减，如何加减等；如是临床医生的经验方，应提供具体规范的临床观察总结报告，明确原临床适应病证、用法用量、疗程、疗效特点、安全性情况等，建议此类临床观察应尽量说明病例纳入标准、药效指标及疗效判定标准，以及设置的对照情况、运用的分析统计方法和临床观察质量控制方法等。

　　中药复方制剂的组方合理性阐述主要是从中医药理论和中医临床用药经验角度来分析说明组方的科学性，包括处方中君、臣、佐、使药味的划分及各自的功效、性味归经是否符合中医遣方用药的原则，复方功效的概括是否符合中医方剂理论的认识，整体治疗原则是否符合中医常规认识等等；明确处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌，含有毒性药材的需要说明毒性药材的日用量，明确是否超出药典规定。