冻干人纤维蛋白原制造及检定规程

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本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血浆中分离、提纯、冻干并经病毒灭活处理制成。主要成份为纤维蛋白原,纯度在70%以上。含适量枸橼酸钠、氯化钠和葡萄糖作为稳定剂。不含防腐剂,专供静脉输注用。用于治疗产后大出血及因大手术、外伤或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍

1 制造

1.1 制造要求

1.1.1 对血浆的要求

1.1.1.1 血浆应符合《原料血浆采集(单采血浆术)规程》要求

新鲜分离的液体血浆或冰冻血浆,去除冷沉淀以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ后的血浆,均可用于生产。

1.1.1.2 分离后的血浆应保持无菌,否则应及时投料制造或低温水冰冻保存。冰冻保存期最长不应超过2年。

1.1.2 对制造工作室、设备及原材料的要求

与《人血白蛋白(低温乙醇法)制造及检定规程》中1.1.3~1.1.4项要求相同。

1.2 制造工艺

1.2.1 采用低温乙醇法提制,并经卫生部批准的适宜方法进行病毒灭活处理。

1.2.2 分批

同一容器混合溶解的制品作为1批,不同机柜冻干的制品分别作为亚批。

1.2.3 溶解液及稳定剂的规定

溶解纤维蛋白原沉淀用的溶解液所含的稳定剂应符合下列规定:

枸橼酸三钠(2H2O) 1.2%(g/ml)

注射用葡萄糖5%(g/ml)

氯化钠0.85%(g/ml)

1.2.4 除菌过滤及分装

制品可直接滤入无菌的成品瓶内,每瓶纤维蛋白原装量应不少于出品规格。

1.2.5 冻干

过滤分装后应立即冻结, 并按《人血白蛋白(低温乙醇法)制造及检定规程》1.2.5项的规定进行冻干,在冻干全过程中,制品温度不应超过35℃。

1.2.6 半成品检定

半成品应抽样做理化检查及热原质试验,并按亚批做无菌试验。

1.3 剂型与规格

为冻干剂型,每瓶成品含纤维蛋白原0.5、1.0、1.5或2.0g。

2 成品检定

2.1 抽样

每批成品应抽样作全面质量检定,不同机柜冻干的制品应分别抽样做无菌及水分检定。

2.2 物理检查

2.2.1 外观

应为灰白色或淡黄色疏松体,无融化迹象。重溶后,溶液应澄明或轻微乳光,允许有少量细小絮状物或蛋白颗粒。

2.2.2 真空度

以高频火花真空测定器检测,瓶内应出现蓝紫色辉光。

2.2.3 溶解时间

制品温度应先平衡至30~37℃,按瓶签标示量加30~37℃注射用水,为约1%蛋白浓度溶液,制品应在30分钟内完全溶解。

2.3 化学检定

按《生物制品化学检定规程》进行。

2.3.1 pH值

取2.2.3项下溶液测定,pH值应为6.8~7.8。

2.3.2 水分

水分含量应≤5%(g/g)。

2.3.3 纯度

取2.2.3项下溶液,用生理盐水稀释至每ml含纤维蛋白原2~3mg,用钨酸沉淀法测定蛋白含量。

另取上述稀释液10ml,加入每ml含0.3IU凝血酶溶液10ml,搅匀待凝固后,置一盛水的盘内加罩密封。在室温放置1~2小时。移置2~10℃过夜。然后搅碎凝块,离心(或过滤)分离清液。用钨酸沉淀法测定其残余蛋白量,按下式计算制品的纯度,应不低于70%。

纤维蛋白原制品纯度(%)=(蛋白总量—残余蛋白量)/蛋白总量×100

2.3.4 纤维蛋白原含量

根据2.3.3项的测定结果,按下式计算纤维蛋白原含量,应不低于出口规格。

纤维蛋白原含量(g)=蛋白总%(g/ml)×制品纯度%×总体积(ml)。

2.3.5 枸橼酸离子测定

取2.2.3项下溶液测定,枸橼酸离子含量应为1.1%~1.3%(g/ml)。

2.3.6 葡萄糖含量

应为4.5%~5.5%(g/ml)。

2.3.7 氯化钠含量

应为0.8%~0.9%(g/ml)。

2.4 凝固活力测定

于小试管内加入凝血酶溶液(3IU/ml)0.5ml,置37℃水浴预热1分钟,再中入2.2.3项下的溶液。用生理盐水稀释成每ml含3mg纤维蛋白原,加0.5ml,摇匀。置37℃水浴中观察其凝固时间。两次测定结果平均值应不超过60秒。

2.5 无菌试验

按《生物制品无菌试验规程》进行。

2.6 安全试验

2.6.1 豚鼠试验

用体重300~400g健康豚鼠2只,每只腹腔注射检品5ml(约1%蛋白浓度),注射后半小时内动物不应有明显异常反应,观察7天,动物均健存,每只体重增加者判为合格。如不符合上述要求,用4只豚鼠复度,判定标准同前。

2.6.2 小白鼠试验

用体重18~20g小白鼠5只,每只腹腔注射检品0.5ml(约1%蛋白浓度),半小时内动物不应有明显的异常反应,继续观察7天,动物均健存,每只体重增加者判为合格。如不符合上术要求,用10只小白鼠复试一次,判定标准同前。

2.7 热原质试验

按《生物制品热原质试验规程》进行。注射剂量按家兔每kg体重注射30mg纤维蛋白原。判定标准按该规程4.2项要求进行。

2.8 HBsAg检测

用敏感性为1ng/ml以下的试剂盒检测,应为阴性。

2.9 抗HCV检测

用敏感的方法检测,应为阴性

2.10 抗HIV—1及2检测

用敏感方法检测,应为阴性。

2.11 鉴别试验

用免疫双扩散法,仅与抗人的血清产生沉淀线,与抗马、抗牛血清不产生沉淀线。

2.12 根据病毒灭活方法,必要时增加相应的检查项目。

3 保存与效期

保存于10℃以下干燥处,效期自血浆投产之日起若成品水分含量低于3%者为5年;成品水分含量为2%~5%者为2年。

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