第三十八章 药源性疾病

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一、概述

药源性疾病(drug-induceddisease)又称药物诱发生疾病,是医源性疾病(iatrogenicdisease)的最主要组成部分。它是指由于药物作为致病因子,引起人体功能或组织结构损害,并具有相应临床经过的疾病;一般不包括药物逾量导致的急性中毒辣。事实上,药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生后果。近年来,药源性疾病有明显增多趋势,因此,医务人员一定要重视各类药物可能产生的药源性疾病,合理使用药物,争取把药源性疾病的发生减少到最低限度。

(一)药源性疾病的危害人们对药源性疾病的认识了经历了一个漫长的过程。早在1870年-1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉赞成猝死的原因,经了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增强心肌以茶酚胺敏感性,造成心律不齐而死。1922件有人报道因用砷凡钠明(606)治疗梅毒时而造成黄疸。1937年美国有107例死于磺胺酏剂,后来发现酏剂的溶液里含有二乙烯乙二醇,因制药工人不了解这个化合物的毒性,错误的使用了,进而促进了美国FDA对新药批和药上市后的管理。实际上,人们对药物的了出现和随后广泛应用,发生变态反应药物性皮疹。40年代以青霉为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用,出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害肾、肾损害和骨髓抑制等。60年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用,药源性疾病又进一步展扩大。特别是60年代的反应停()事件,即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难;70年代心得宁上市4年左右,发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征,有的患者失明,有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。以上两起突出事件引起极大的震惊,人们对药源性疾病的严重性有进一步的认识和警惕。1946-1956年10年间有4000种化学俣成药,到1959年1年内就有400种化学药品。1961-1973年6个国家上市新药有152种,目前国外上市的料药约3600多种。无疑,药源性疾病的发生、发展与化学药物的目溢增多密切相关。近年来由于应用化学药物比较广泛,因药物不良反应而住院的病人占住病人的3-5%,有10-20%的住院病人容易患药源性疾病,约有0.24-2.9%的住院病人密切关系,加上临床上大剂量用药、长期用药,多药治疗的情况愈来愈多药,源笥疾病有明显增多的趋势。

诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处,比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。

(二)研究药源性疾病的意义药物性疾病的发生率不断增加,对人民的健康带来了很大的危害。现在许多国家已将药源性疾病与其他主要疾病一样,提到了得要的议事日和上来,建立了相应法规和药政管理机构,近年,国内监督药源性疾病的专著和杂志不断涌现,反映了人们对药源性疾病的重视程度,研究药源性疾病是临床药学的重要内容之一,对于保证临床的整理用药具有重要的理论意义和实际意义。

临床上不合理的用药包抱药物的滥用、选药不当和误用。作为医生在选药前。首先应全面考虑用药物治疗的利和弊,不应只看到药物治疗的有利一面,还应认真地考虑到病人的机体状态、年龄和性别,特别要全面分析病人的心血管功能,肝和肾脏功能以及神经系统功能状态等病理生理基础。还要充分了解所采用药物是否能造成心、肝、肾和神经系统等重要器官的良反应。一般认为用药的目的必须是对病人益多于害,如氯霉素治疗伤寒极其有效,尽管它可引起再生障碍性贫血,但发生率低,其危害性比伤寒本身为小,故可采用。

选药时还须考虑合并用药问题,合并用药的原则是为了获得疗效的协同或对副反应的拮抗,不合理的用药往往增加多药并用所致新药源性疾病。实践证明疗效的协同多见于抗生素、抗癌药和抗高血压药等合并用药,在少数情况下,合并用药的目的是拮抗副反应的发生。此外,在选药时还有一个剂型选择的问题,特别是口服剂型一定要对被选择的药物的一物利用度有充分子解。如苯妥英钠用乳糖作赋形剂,若医生不了解不同剂型对药物生物利用度的影响,就容易发生苯妥英钠的中毒。

(三)药源性疾病的一般规律

药源性疾病分类就病因学而言,药源性疾病可分为两种基本类型:

(1)A型药物不良反应:由药物本身或/和其代谢物引起,是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。其特点是剂量依赖性、能够预测,发生率较高但死亡率较低。

(2)B型药物不良反应:即与药物固有作用无关的异常反应,主要是人体的特异体质有关。其特是与用量剂无关,难以预测,常规的毒理学筛选不能发现,发生率低但死亡率高。

就病理表现而言,药源性疾病又分:

(1)功能性改变:如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻,利血平引起心动过缓等。

(2)器质性改变:与非药源性病无明显差别,也无特异性,因此,鉴别诊断不能根据病理榆,主要依靠药源笥疾病诊断要点。包括有炎症型(如各型药物性皮炎)。增生型(如苯妥英钠引起皮肝萎缩、皮肤变薄。表皮乳突消失)、血管型(如药物变态反应发生的血管神经性水肿)、血管栓塞型(如血管造影剂引起的血管栓塞)、赘生型(如药物致癌变)等。

关于药源性疾病分类,目前尚未见到守全合理的分类法,综合各家观点,根据临床用药的实际情况,大致可分四类。

1)量效关系密切型(A型)。

2)量效关系不密切型(即B型)。

3)长期用药致病型。

4)药后效应型。

这样的分类是符合药理学和毒理学的量效关系这一基本概念的,同时又考虑到药物对机体的影响和机体的对药物的处理过程及传毒理学的问题,因此这种分类法是比较合理的,见表38-1。

表38-1药性疾病的分类

量效关系密切型长期用药致病型
1.药物类型的差异1.机体的适应性
2.影响药代动力学的因素2.反跳现象
(1)遗传药理学的因素3.其它
(2)重要器官的病理变化,如心、肝肾和甲状腺药后效应型
3.影响药学效学的因素1.药物的致癌性
(1)肝脏疾病2.药物的生殖毒性
(2)水和电解质平衡失调(1)抗生育
量效关系不密切型(2)致畸性
1.免疫反应(3)乳汁中药物的不良反应
(1)机体免疫功能的差异 
(2)药物的免疫因素 
2.遗传药理学因素的影响 

二、药源性疾病的流行病学

我国从解放后1949-1985年,36年生产原料药26类1000多种,制剂3000多种。以药物引起的皮疹和皮炎为例,上海市1949-1958年药物性皮炎占14.3%贵阳市1956-1963年药物性皮炎占30%呼和浩特市1956-1963年药物性皮炎占6.8%。1955-1958年上海市28万疹病人中,药物性皮疹占1.2%。有资料表明,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学物品引起。北京某医院统计,50年代感觉神经性耳聋中,因链霉素引起者仅占5%,而60年代上升至14.8%,70年代增至20-25。世界卫生组织资料报告,药源性的血液疾病占全部药源性疾病患者的10%。据报道,50或60年代住院闰人药源性疾病发生约1%,到70年代增至10%-20%。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外,还可引起血液病。胃损伤、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害。本节按照药源性疾病分类和重要脏器的药源性疾病介绍有关药疾病的流行病学。

(一)量效关系密切型药源性疾病人们用药物治疗疾病总量是希望能得到预期效果,但有时由于药效学和药代动力学的差异而改变了药物应该发挥的药理作用,造成药源性疾病。如用胰岛素治疗糖尿病,有时产生低血糖症,所以临床上常备葡萄糖以防止低血糖的发生。再如用掮量碱能三环抗郁药容易发生口干和尿潴留现象。

由于某些药源性疾病与用药剂量密切相关,所以人们常用治疗指数这个概念来评价药物的效价和安全性,即用毒性量/疗效量的比来衡量药效,比值越大越好。例如,一个病人青霉不过敏,则该病人的青霉素效比值大。但也有毒效比值小的药物。应用时要特别谨慎。此外可以用个体血药浓度来监督临床用药。如抗凝剂肝素和华法令,降糖用的胰岛抗心律失常利多卡因,强心药的洋地黄,抗菌药的庆大霉素。口服避孕药,抗癌药和免疫抑制剂以及抗高血压药物等等。

造成上述结果的原因与用药剂量密切相关,同时与下列因素之间的关系也非常密切,如药物制剂,药物的药效学和药代动力学特点,还有病人所处病理生理状态。

1.药物制剂学的差异由于药物制剂的不同,生物抻用度也就各异,1960年澳大利亚一癫痫人发生苯妥英钠中毒事故,其原因是改变了原来的赋剂,即将硫将酸钙改为乳糖,增加了苯妥英钠的生物利用度而引起中毒。有时亦可因环境的污染而造成药物制剂的污染。这对静脉注射剂特别重要,还有过期的药物产生分解产物,如四环素等。

2.药代动力学的因素由于人体代谢差异,特别是肝脏的代谢,肾脏的排泄功能对药物在体内代谢过程有影响,加外,还有其他因素如遗传因素,环境污染也对药源性疾病的发生有影响。

(1)关于遗传的差异:慢乙酰化病人服用异烟肼容易产生周围神经炎。在假胆碱酯酶有遗传缺陷的病人,应用同样剂量肌松药琥珀碱之后,有窒息的危险。

(2)肝脏病:肝脏病是药物代谢的中心器官,因此肝功能不全一定会影响药物代谢,影响药物在体内行为,同时也影响药物的排泄。由于肝病而影响药物的代谢和排泄,常见严重的肝炎,肝硬变会降低肝脏的清除率,如苯妥英钠,茶碱和华法令。肝硬化能造成门脉循环障碍产生门脉高压,结果肝清除吗啡类药物的能力降低。有时因心力衰竭以致肝血流量降低,也影响肝清除率。

由于大多数的药物与蛋白结合,所以在肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,药物与白蛋白的结合量也低,这一点对临床合理用药关系很大。另外,某些药物有肝毒性,所以有肝病的人用药时应特别谨慎,如果以往有肝病史,则肝脏清除率也低。

(3)肾脏疾病:药物或某些生物活性的物质经过体内代谢后,从肾小球滤或肾小球排泄,如储存在肾功能不全的条件下,将产生毒性。下列药物容易在肾功能不全时产生毒性:青霉素、连霉素、庆霉、甲基多巴、普鲁卡因胺、地高辛、哇巴因等,因此应减少用药剂量下列药物中肾功能不全时,应禁用:对氨水杨酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四环素、羧苯磺胺、万古霉素等。

关于在肾功能不全时减少用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。

1)因肾功能不全而药物在体内分布明显改变者,应高速用药理。地高辛在肾功能不全的闰人心脏的分布减少1/3。

2)多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰竭期也长,所以应减量。

3)单位时间内药物被清除的少,维持剂量减少或给药次数减少。

4)在来生肾功能损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。

(4)心脏疾病;这里特指充血性心力衰竭影响药物的体内代谢。充血性心力衰竭赞成内肘循环不良,粘膜水肿影响口服利尿剂的吸收;也影响肝脏的血液循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响口服利尿剂的吸收;敢影响肝脏的血循环,药物代谢障碍,如利多卡因;也影响肾脏血流量,降低药物从肾脏排泄,如普鲁卡因胺。

(5)甲状腺疾病:在甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物的能力增强,甲状腺功能低下时,则肝肘代谢药物的能力下降。这种现象并对所有的药物都如此。但对下列药物产生是明显影响,如甲亢平、普萘洛尔、甲苯磺丁脲和氢化可的松等。甲状腺功能亢进时增加血浆地高辛浓度,反之则血药浓度低,其原因之一是药物分布容称改变,二是清除率变化,此外强心甙在甲亢效应低,反之则效应高。

3.药效学因素药代动务固然对药物疗效和毒性有重要的影响,从临床用药看,大量的药效学的差异在影响着药物的疗效和毒性,而某些器官的疾病又促成药效学差异的复杂化。

(1)肝肘疾病:肝脏疾病影响某些药物的效学有多种方式。

1)延缓血凝时间:许多凝血因子产生于肝脏,当肝硬化或急性肝炎时凝血因子的产生受到破坏,病人发出血。肝硬化病人由于门脉压升高容易发生胃和食管出血,因此凡是能破坏血凝,影响凝血机制或引起胃溃的药物,都应避免、如抗凝剂、非甾体抗炎药阿斯匹林,消炎痛,保泰松,扑热息痛等,但常用剂量安全的。

2)脑病:病人如处在肝昏迷的预征时,则大脑对镇静药非常敏感,如果应用催镇静药必然加得迷。所以忌用阿片类和麻醉催眠药。应用氯丙嗪庆减量抗忧郁药的应用也应谨慎。

应用快速利尿剂去排除腹水和周围性水肿时,容易促进脑病,其原因之一是由于低性碱中毒,增加肾脏氨的合成,造成氯的潴留。

3)钠和不的潴留:能引起水潴留的药物可以促进肝硬化病人钠和水的潴留,下列药物在庆用时要谨慎和禁用。甘珀酸钠卡马西平、保泰松、消炎痛、皮质固醇类以及含有大量钠盐的制剂。

所有能引起肝脏毒性的药物,同样地也能引起上述三种毒性反应。

(2)水和电解质平衡失调:水和电解质失调也能改变某些药物的药效。低钾和高钙能增强强心甙的药效。低钾和低抗心律失常药利多卡因,奎尼丁、鲁卡因胺、双异丙吲胺的效价,低钙能延长肌剂筒箭毒碱的作用,体液的消耗可加强抗高血压药的降压效应。

(二)量效关系不密切的药源性疾病有些药物引起的药源性疾病与用药剂量的关系不密切。根据目前文献报道,这种类型的药源性疾病与遗传因素和免疫反应密切有关。

1.药物的态反应药物的变态反应是在用药后产生的不良反应,而这种反应与该药的药理特性无关;这些反应有的是速发型反应,有的是迟发型反应;与药物剂量无线性关系,往往很小的剂量就可产生明显的不良反应;一旦停药,则反应消失;反应仅发生于少数人,这些不良反应可以认为是免疫反应。其临床表现为皮疹,红斑血清病荨麻疹、哮喘血管性水肿等,产生上述这些变化的原因,可以从药物与病人两方面去分析。

(1)药物:大分子如蛋白质(疫苗)多肽(胰岛素),多糖类和右旋糖酐等本身就是免疫原,具有剌激机体免疫机制的能力产生抗体IgG、IgM和IgE,小分子化合物(分子量500-1000)可以看做半抗原与体内蛋白载体如白蛋白、变性DNA、细菌代谢产物等结合后形成抗原复合物才具有抗原性。关于小分子化合物是半抗原的本知道的不多,但从药物化学成分分析,具有苯核和嘧啶核的化合物,抗原的本质知道的不多,但过敏反应了解的比较清楚,青霉素的半抗原的决定簇主要是青霉噻唑化合物,它是在打开青霉素分子的β-内酰环后,形成的青霉素噻唑化合物。

(2)病人:某些病人很容易产生变态反应,分析其原因是病人有过敏史(哮喘、枯草热荨麻疹),还有的病人发生过敏反应与遗传基因所决定的组织相容性抗原(HLA)有关。如果存在HLADR-4组织型病人,服用肼笨哒嗪容易产生红斑狼疮,慢乙酰化病人服肼苯哒嗪也产生红斑狼疮。老年人免疫功能降低,药物的过敏反应发生率较低。

2.药物变态反应机制和类型根据药物的理化性特点和机体状态,药物的变态反应可分四型。

(1)一型反应(速发型):即刻过敏性,在这一类型反应中,药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱性细胞的IgE抗体分子结合,使之释放药理活性的介质,如组织胺、激肽、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等,这些会质可导致变态反应,典型的表现是鼻炎、荨麻疹支气管哮喘、血管性水肿和过敏性体克。引起这些反应的药物常见于青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。

(2)二型反应(细胞毒型):在这一类型反应中,药物(半抗原)与循环的IgG、IgM和IgA,的抗体结合反后,再与细胞膜蛋白形成抗原-抗体复合物,在补体作用下细胞溶解。这一类型毒性反应主要表现在血液学方面,如血小板减少症白细胞减少症和溶血性贫血等。奎尼丁、奎宁、地高辛和利福平易引起血小板减少。免疫白细胞减少和细胞素性白细胞减少难以区别,但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痉药、;氯磺内脲、甲硝唑等易引起免疫性白细胞减少,青霉素、头孢菌素、利福平、奎宁、奎尼丁易产生溶血性贫血

(3)三型反应(免疫复合物型):在这一类反应中,药物(半抗原)与循环中IgG抗体结合后,在补体作用下损伤血管内皮细胞,血清病就是这类型反应的典型表现,临床表现为发烧、关节炎、淋巴肿大、荨麻疹、皮疹、哮喘等。引起这种反应的药物有青毒素、链霉素、磺胺和抗甲状腺药。

(4)四型反应(细胞介导或迟发型):在这种反应中,药物怀蛋白质形成的抗原复合物致敏了T-淋巴,被敏化了的淋巴细胞一旦与其相应的原相接触,则产生炎症反应。这种炎症反应多见于因局部用药而引起的皮炎,如局部膏药、抗组胺膏药,局部应用抗生和抗霉药。

以上是从毒理机制方面分析变态反应的类型,但从临床实际盾,变态反应常见的有下列几种:

(1)药热:应用青霉素、苯妥英钠、肼苯哒嗪、奎尼丁产生的热与其他症状无关,病人常常无其他临床症状。只是低热,停药后低热渐消。

(2)药疹:随着化学药上市的加,药源性皮疹也逐日增多,由于药源性皮疹和临床上常见的皮疹难以鉴别,而至今未见统一的分类方法。现就常见的几种药疹分述于下。

1)中毒性红斑:这是一种常见的药疹,病变呈斑丘疹,类似麻疹或猩红热丘疹,有时类似多形红斑,偶见荨麻疹。常见于下列药物青霉素、磺胺、链霉素、利尿剂、保泰松等。

2)荨麻疹:常见的青霉素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X线造影剂等。

3)多发型红斑:常见于四肢伸侧,呈泡疹,严重者出现口腔、咽喉、眼、尿道、阴道等处粘漠,又名斯-约综合征(Stevns-JohnsonSyndrome),常见于下列药物青霉素、磺胺类、巴比妥、保泰松等。

4)结节型红斑;见于磺胺类、口服避孕药。

5)皮肤脉管炎;呈现可触性紫癜水泡、脓泡、坏死性溃疡。常见于磺胺、保泰松、利尿剂、消炎痛、苯妥英钠、别嘌呤醇等。

6)紫癜:凡能血小板减少的药物都能引起紫癜,如奎宁、奎尼丁,虽然有些药物不引起血小板紫癜,但能损害毛细血管脆性者,也可造成紫癜,如皮质固醇类药物、利尿剂、甲丙氨酯等。

7)剥脱性皮炎红皮病;呈现出红色鳞状剥脱性皮肤损伤,有时皮肤炎较广泛。常见于下列药物,金剂、保泰松、异烟肼,卡马西平。

8)光敏反应:下列药物可使皮肤对光线敏感,出现皮疹,如磺胺,利尿剂、四环素、胺碘酮、噻嗪类等。

9)固定性皮疹:皮疹呈现界限清楚,圆形、红斑皮疹,局部有色素沉着。常见于巴比妥、磺胺、四环素和酚酞街等。

(3)结缔组织病;这种药源性疾病类似红斑狼疮综合征。常常波及到关邢,常见于下列药物,普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠和乙琥胺。慢乙酰化病人应用肼苯哒嗪和普鲁卡因胺时,最容易发生红斑狼疮。关于药源性红斑狼疮与自发性红斑狼疮的区别见表38-2。

表38-2自发性与药源性红斑狼疮特性的区别

 自发性红斑狼疮药源性红斑狼疮
年龄与性别常见于青年妇女无区别
肾损害常见少 见
血清补体正 常
DNA抗体常见(DNA双链)不常见

引自D.G.Grahame-Smith1984

(4)血液系统障碍:在药源性疾病中,血液系统的障碍表现为血小管板减少,白细胞减少,粒细胞养活,溶血性贫血以及再生障碍性贫血(详见二型反应)。

(5)呼吸系统病症:呼吸的药源性疾病,最常见的是哮喘,特别是由阿斯匹林引起的哮喘。对阿斯匹林敏感的病人往往对其他镇痛药或抗炎药也敏感,所有用药要谨慎。这样的病人对黄色食品添加剂和药物赋形剂敏感。其他系统症还有肺炎俣并红斑狼疮,肺嗜酸细胞增多症纤维性肺泡炎。

3.遗传药理学的变异引起毒性反应与剂量无关由于遗传药理学的异常,药效学的变化一般说来与用药剂量无关。其原因多是由于某些生化物的缺陷,造成体对某些药物特别敏感。例如缺乏G-6-PD的病人对下列药物最敏感,易诱发溶血现象。如呋喃妥因。非那西汀、伯氨喹、磺胺类、丙磺舒等。由于某些病人血红素生物合成异常,对下列药物敏感,可放妥急性间歇性卟啉症,如利眼宁、导眠能、灰黄霉素、苯妥英钠、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺类等。

(三)长期用药致病症造成这种类型的药源性疾病与用药的时间,用药剂量或两者都有密切关系。

1.机体适应性单次用药时量过大时常常产生急性毒性反应,而慢性病症由于用药时间长,机体就存在着适应药物作用问题,因此,机体对药物的适应性就形成了药源性疾病的基础,如身体对麻醉镇痛药的耐受性和依赖性。长期应用神经松剂氯丙嗪治疗精神分裂症,容易产迟发性运动障碍,其原因是由于药物阻断大脑多巴胺功能,使大脑锥体外区的敏感性增加。

另外,麻醉镇痛药的戒断现象也是适应的一种临床表现,如阿片、可乐定和皮质固醇类药物。

2.反跳现象当长期用药时,身体容易产生依赖性,突然停止用药,结果产生反跳,典型例子是麻醉镇痛药的突然停止产生戒断症状,洒精的戒断症状是震颤谵妄然停止巴比妥,产生不安,精神混乱或痉挛;停用苯二氮卓类,出现焦虑;突然停用抗高血压药物,如可乐定,则加重高血压;在心肌缺血症时,突然停用β-肾上腺素能阻断剂也会产生反跳现象。肾上腺皮质类固醇类药物长期应用后,一旦停用必然产生明显的反跳现象,其反跳机制是因为大量皮质固醇类药物反馈性的抑制了丘脑――垂体――肾上腺系统的功能。结果造成丘脑和垂体对血低浓度的皮质固醇的反应性下降,肾上腺皮质萎缩。如突然停用皮固醇药物,急肾上腺皮质功能不全症即发生。但用药时间和给药剂量大小是关键,一旦出现皮质固醇药物的反跳现象,最好在早晨用治疗剂量皮质固醇药物控制之,所以停用皮质固醇药物应采用逐渐减量法。

关于抗凝剂的反跳现象,停止口服抗凝剂华法令时,虽然可以形成血栓栓塞,但无高凝的反跳现象。然而用硫酸鱼精蛋白来纠正过量肝素出血时,常常伴随着高凝反跳现象,并增加血栓栓塞的危险性。

3.其他氯喹很容易与黑色素亲合,存留在角膜上皮上,约30%-70%病人应用氯喹1-2月后即产生角膜病;如存留在视网膜上则发生色素性的视网膜病,该病虽较严重但少见,服用丙磺舒每日超过500mg,也容易产生上述的病理变化。

长期服用含有非那西汀镇痛合剂,可引起乳头和髓状的肾坏死,并伴有肾小管萎缩,进而发展成退行性和纤维性变,这些病变可以扩展到肾皮质而产生肾小球损伤以及广泛性的间质性肾炎。临床表现为腰痛、血尿、输尿管梗塞,有时还可出现衰竭,正因为如此,在英国、瑞典,丹麦的市场上都被非那西汀的代谢物扑热息痛所代替。有人说肾脏素性是非那西汀和阿斯匹林合并性结果其大原因可能是非那西汀代谢物蓄积在肾髓的结果,也可能是正常组织对阿斯匹林所破坏的氧化损伤的反应。这些可能性仅是一种分析,但是长期滥用镇痛药加重肾脏损伤这个事实是可以肯定的。

尽管如此,长期(3年)大剂量(每天6片以上)的服用阿斯匹林不一定引起肾病,但与阿斯匹林相比扑热息痛较安全。

(四)药后效应型众所周知的事实,用放射性131I治疗甲亢,多年后发生了甲状腺功能低下,这种现象容易被理解,同时认为这是一种危险性的治疗。然而下列一些例子就不容易被理解为药源性疾病。

1.药物的致癌性善于药物致癌性确是一个以难题,因为癌症发病机制和原因大部分是不清楚的。从临床上和病理学的观点看,区别癌症是自发性的或药源性比较困难,所以人们常常要依赖流行病学的调查来判断,不过这种判断即使说明癌变的发生与药物有关,但药物作用时间的长短,发病潜伏期多久,很难有一个准确的答复,更说不清楚病因学。

人们虽然花费了很大的精力和时间来评价药物的致癌性,线果是由于药物引起癌变的发生率是比较低的。一般说来,药物引起癌变有三种可能性。

(1)激素:为了治疗更年期综合征,常用雌激素代疗法。妇女用雌激素治疗更年期综合征,有增加子宫内膜癌的可能,在怀孕期为了控制流产,常用已烯雌酚,明显地增加下下代女性阴道腺癌,口服激素孕药能增加肝脏良性瘤发生。关于口服避孕药致癌的问题,动物实验结果证明长期大量服用雌激素可以产生肝癌,这是大家公认的事实,但人类长期服用激素避孕药是否有致癌性,意见有分歧。美国有人报道口服避孕药三年以上有10%妇女可诱发肝脑的良性肿瘤,国内未见类似报道,应用雄激素治疗再生障碍性贫血,用药剂量大,时间长能诱发良性肝脏肿瘤。

(2)遗传因子毒性:某些化合物分子与细胞核DNA大分子合后,改变基因表达,引起细胞生长异常,结果产生肿瘤,这些事实是人所共知的,可以用遗传因子毒性这一概念来概括。另外免疫反应的抑制也是一个重要环节。下列事实也可以说明遗传因子毒性在癌变过程中的作用。例如病人长期应用烷化剂有增加膀胱癌和非淋巴细胞白血病发生的危险性,滥用非那西汀容易合并肾盂癌

(3)抑制免疫反应:近年来人们逐渐认识了病人接受免疫抑制剂治疗方案时,如巯唑嘌呤合并皮固醇类药物,发生淋巴瘤的危险性大大地增加,肾移植病人多见。免疫抑制的病人也常有下列肿瘤发生,如肝癌、膀胱癌、支气管腺癌、皮肤鳞癌和黑色素瘤等。

另外淋巴瘤的产生与长期应用苯妥英钠有关,但不影响临床上应用苯妥英钠治疗癫痫。

2.药物的生殖毒性药物对生殖的影响是大家关注的。它们对生殖的影响,最重要的有三个方面。

(1)抗生育做为口服避孕药,人们是希望这些药物抗生育作用强,毒性小,而对其他药理作用的药物,如果发生育作用,则是副作用,细胞毒药物通过影响卵巢功能和致使无月经而达到不育的。男性避孕药是通过破坏生精功能而达到抗生育作用。但它们的作用有的是可逆性的,有的是不可逆性的。造成可逆性破坏的药物有呋喃妥因、单胺氧化酶抑制剂、抗疟药等。细胞毒物如烷化剂造成精子缺乏,使可逆性毒性变成不可逆性毒性。

(2)致畸性某些药物通过胎盘影响胎儿的生长发育,进而造成畸,这是孕妇们非学关心的问题,也是人类社会中的大事。其作用机制,首先是药物通过胎盘、穿过细胞膜,进行简单的扩散,药物扩散能力的大小决定干药物分子大小,极化程度,脂溶性药物应用到母体后,进入血流,总有一定量的药物输入胎儿,反应停事件的教训就说明药物是通过母体的血液循环到胎儿身上的。因此有研究新药过程中,必须研究和了解药物的致畸性,尽[管动物实验未了现致现象,同时也没有事实说明该药对人有致畸性,然而给孕妇数月和数周才发现已怀孕,那么就应该终止妊娠。

药物的致畸性与胎儿生长发育阶段有关。妊娠早期,特别是怀孚-8周,这是器官形成期,在这一重要时期有致畸毒性的药物。可赞成器官结构的异常和缺陷。其后,致畸药物则影响胎儿的生长,发育和器官的结构的完全性问题,特别是大脑的发育。表38-3即说明妊娠早期禁忌药物。表38-4说明妊娠晚期禁用或控制用药。

表38-3妊娠早期禁药物

药物毒性表现
明显的致畸原 
雄激素男性化,多发性先天性缺陷
甲氨喋呤多发性先天缺陷
皮质醇(大剂量)裂鹘
乙烯雌酚子代阴道腺癌
四环素抑制骨手长,牙变黄
华法令多发性先天性缺陷
轻度致畸原 
氯喹耳聋
心血管缺陷
苯妥英多发性先天性缺陷

引自:D.G.Grahame-Smith 1984

表38-4 妊娠晚期禁用或控制用药

药物胎儿或新生儿表现
阿斯匹林核黄疸,出血
氨基糖甙抗生素药Ⅷ髠神经损害,耳聋
抗甲状腺素药颈肿大,甲状腺功能低下
氯霉素周围血管衰竭
口服抗凝剂胎儿或胎盘倒置出血,小头胎儿
口服磺酰脲类降糖药低血糖
哌替啶呼吸抑制
利血平心跳慢,低温,鼻育血
磺胺类药物核黄疸
四环素抑制抽生长,牙变黄
噻嗪类利尿药血小板减少

引自:D.G.Grahame-Smith1984

表中所列各药在妊娠应用时注意事项:

(1)氨基糖甙类生素:非必要时,孕妇禁用,因第八对脑神经胺损,耳聋。

(2)抗甲腺药:可用小剂量来治疗甲状腺亢进症,孕妇用量应减半。

(3)阿斯匹林:有人认为阿斯匹对早期妊娠有致畸作用,但未被证实。然而在妊娠使用大剂量阿斯匹林时,胎儿红素从血浆蛋白中被置换赞成核黄疸。如在分娩前一周应用时,在分娩时母亲止血机制障碍,婴儿出血。

(4)苯二氮卓类:在围产期应用时,可产生松软婴儿症,表现为肌张力下降,低温,呼吸困难,吮困难。

(5)氯霉素:按儿童量计算给婴儿,由于婴儿肝脏发育不成熟,代谢氯霉素能力低下,容易周围血管衰竭,故妊娠期禁用。

(6)口服抗凝剂:妊娠早期服用可以致畸,妊娠晚期服用可引起小头胎儿畸形或胎盘代倒置出血,所以妊娠早期和晚期都禁用,肝素不能穿过胎盘,可以代替口服抗凝剂。

(7)口服磺酰脲类降糖药;围产期应用口服降糖药,可使婴儿低血糖,妊娠期可用胰岛治疗糖尿病。

(8)哌替啶:分娩时应用派替啶止痛。对婴儿无影响,但用量不能过大,如婴儿呼吸受抑制可用纳酮对抗之,母亲对麻醉镇痛药有成瘾性,婴儿也有戒断现象。

(9)磺胺与生霉素:应禁用于晚期妊娠,因磺和新生霉素都可以将胎儿的胆红素置换出来,游离的胆红素进入脑内并贮存大脑背核里,造成核黄疸,临床上表现出各种神经异常症状;嗜睡、肌张力下降、食欲差、进行性痉挛、锥体外传导等。

(10)四环素:围产期禁用,它影响牙和骨骼的生长和发育。

(11)噻嗪类利尿剂:此类药物容易造成婴儿血小板减少,可能是直接损害骨髓造血功能,应在妊娠晚期禁用。

(12)其他:下列药物在围产期应用是安全的。如病人缺乏铁叶酸时,可用铁剂量和叶制剂补充之。妊娠早期呕吐时,可应用氯苯甲嗪、赛楞静、双环胺比较安全,镇痛解热药用扑热息痛比阿斯匹林要安全,安定药和催眠药对孕妇都不全安全,所以要禁用。抗生素类青霉较安全,妊娠有高血压可以口服甲基多巴降压,对胎儿无影,如果效果不佳,则改用肼苯哒嗪。但每日不要超过300mg,其他降压药如可乐定禁用。

3.乳汁中药物的不良反应药物被乳母亲吸收后,分布储存在乳汁中,婴儿从吮吸的乳汁中得到了药物,是否对婴儿造成不良影响,决定于:药物从母体药物浓度,吸乳量的多少以及婴儿排泄药物的能力等,表38-5说明药物对授乳母亲的影响。

上述所列授乳的母亲的禁用药物中,特别要注意青霉素和链霉,因为乳中的药量虽然很少,容易引起婴儿过敏反应。呋喃妥因对缺G-6-PD婴儿易发生溶血,有些药物授乳母亲可以用,如华法令乳汗分布很少。

表38-5药物对授乳母亲的影响

授乳母亲禁用药物:授乳母亲适用药物:

抗癌药红霉素(静注)促使上腺皮质激素抗喘药(吸入)
抗甲状腺药青霉素苯妥英钠肾上腺素抗组织胺药(H1拮抗剂)
苯二氮卓链霉甲哨唑β-受体阻断剂肝素
氮化物四环素萘啶酸甲基多巴肼苯哒嗪
氯霉素磺胺呋喃妥因甲状腺素丙咪嗪
皮质素(大量)异烟肼放射性磺阿米替林胰岛素
麦角物生碱抗凝剂维生素D酰胺咪嗪氯丙嗪
甲基麦角酰胺口服避孕药黄嘌呤去甲替林华法令
免疫抑制剂口服降糖药   

引自:D.G.Grahame-Smith1984

(五)重要脏器药源性疾病

1.药源性肝脏疾病肝脏是药物代谢的主要器官。大多数药物均要经过肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基化学反应和排出体外过程。即药物进入人体后必须通过肝脏的肝细胞摄取药物,以肝内代谢,再由胆道系统排泄。这使肝脏与药物有着十分密切的关系,也决定了肝脏最容易受到药物的损害。根据国外统计报道,药源性损害的发生率为10%左右。

药物致使肝脏受到损害的发病机理,目前公认有以下几种说法:

(1)药物直接毒害肝细胞,通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白南共价结合,致使肝细胞坏死

(2)干扰胆红素代谢的某一环节;

(3)药物通过疫复合产生变态反应性病变;

(4)抑制肝细胞以对蛋白质的合成;

(5)药酶被诱导,加速药物本身的代谢及其他药物的代谢作用;

(6)因特定的年龄、发育情况、机体特异性招致药物3肝损害的反应。

有的学者认为主要是三大因素:

(1)肝脏的微粒体内混合功能的氧化酶(细胞色素P450)可使药物理作用降低或缩短,但亦可在脂溶性化合物转变为水溶性化合物时,产生对肝脏有高度反应性的有毒代谢产物;

(2)患者的性别、年龄、基因结构和肝脏疾病等诸多机体的差异所引起的反应;

(3)患者饮洒、吸烟、饮食、营养乃至吸收的其他药品所造成的外界因素。

药源性肝脏疾病的临床表现:大多数病例在发病初期有食欲不振恶心、呕吐、全身倦怠、腹痛、搔立感等现象,也有的发热关节痛、皮疹等过敏反应症状。它又可分为肝细胞型,即乏力、恶心等症状,生化方面SGPT高值(300-400K.U.),碱性磷酸酶值增高,絮状试验阳性。淤胆型,出现黄疸、搔痒、腹痛等,类似肝外胆道阻塞征象。生化方同SGPT有轻度升高(<300K.U.),少数出现阳性絮状反应,胆固醇值一般有增高。如同时伴有门脉类症时,碱性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上。混合型即兼有上述两种类型的临床和生化的表现。

根据在光镜下的病理变化,药物性肝损害分为六型:

(1)胆汁郁滞型。以肝细胞胆管、微胆管仙栓为代表的胆汁郁滞症为主,也可有一些会细胞肌损害和细胞浸润。

(2)肝炎型。与病毒性肝炎的组织病理变化相似,见有肝细胞坏死、变性、枯否区细胞增殖和细胞浸润等多种变化。

(3)混合型。兼有肝炎和胆汁郁滞的病理表现。

■[此处缺少一些内容]■

应;安妥明易使转氨酶异常,可造成肝炎型肝损害。苯巴比妥可因酶诱导造成肝损害。

此外内分泌药物优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素、醋酸考的松;抗结核药物异烟肼、对氨基水杨酸,都可造成肝炎型或胆汁郁滞型等不同程度的肝损害。

国内有的学者提出,常见易致肝损害的药物达11类200多种。这11类药物是:抗生素与磺胺类;解热镇痛药与抗风湿药;抗结核药与抗麻风药;安定药与抗癫痫药;抗寄生虫药;抗癌药与免疫抑制剂;激素与内分泌用药;心血管病用药;麻醉药;金属药物;中药及其他。由于尚未建立全面、完整的药物不良反应登记制度,还难以科学、准确、系统地反映上述药物不良反应的状况。还有文献报道的常用的可导致肝损害药物的具体情况如下:

红霉素,肝损害常在服药后10-14天发生,发生率达2-4%,主要是胆汗郁淤带亦有肝细胞损害。

四环素,偶见致坏死性脂肪肝,故孕妇、肝功能不良者忌用。对肾功能减退的患者,由于四环素半衰竭期显著延长,药物在全内大量积聚,也易引起肝损害。

氯霉,偶见肝细胞性黄疸。

磺胺类,可引起黄疸,对肝脏的损害是药物直接毒性作用过程,可以发生局灶性或弥漫性肝坏死。此种现象在氨苯磺胺时较多。

氯丙嗪,患者中1%发生淤滞型黄疸。10%首次服用后发生黄疸患者的潜伏期为1-4周。

保泰松,黄疸发生率有的统计为1%,也有的统计为0.5%。

扑热息痛,美国曾报道2例服药后死于肝功能衰竭。国内报道,血药浓度超过300μg·ml-1时,能严重损害肝脏,若与乙醇同时应用对肝脏的毒性更为严重。

阿斯匹林,致肝肿大,黄疸,转氨酶增高,大都与剂量有关。

氟灭酸,小于1%的黄疸发生率,但有致肝坏死危险。

利福平,肝功能异常在服药后的2-137天中出现。若与异菸肼合用,愈加剧对肝脏的损害。

异烟肼、0.1-1%的黄疸发生率,转氧酶升高者达10-20%,停药生能恢复,损害肝细胞性。

甲基多巴,转氨酶升高都达5%,黄疸者不足1%。

安妥明,长期服用可见肝絮状试验异常,转氨酶升高。

氯丙嗪,出现黄疸者可达5%左右,个别患者停药后仍长期不愈。

预防药物性损害的办法是;

(1)小剂量,少品种,短疗程;

(2)多观察、定期检查肝功;

(3)对于非用不可损肝脏的药物,可同时服用保肝药物。

2.药源性肾脏疾病有的文献认为,急性肾功能衰竭中约5-20%系药物或化学药品引起。确切的药物性肾损害的数字尚未确定。肾脏是特别容易受到药物的器官,已知药物引起肾损害的部位是:肾血管系统、肾小球、近端肾小管、享利氏袢――远曲小管、集合管以及包含这些部位的肾髓质和间质,这是因为:

(1)肾脏血流旺盛,因而通过肾脏药物量亦增加多;

(2)逆流倍增系统使肾髓质和乳头部的药物增加;

(3)近曲小客细胞对多种药物分泌和重吸收作用;

(4)肾血管床的内皮表面积与得量比相对较其他器宫大,容易产生过敏性血管炎

(5)由于PH改变,造成某些药物的沉积而损害肾小管;

(6)药物排泄时酶系统的抑制或灭活,亦可造成损害。

药物性肾脏损害的基本方式有:

(1)直接损害肾脏或影响其功能;肾肘是药物排泄的主要器官,不论在髓质细胞间液和肾小管内均有的药物浓度。肾毒性与药物浓度及时间有密切关系,因此肾脏损害易见于大量,长期用药者。肾单位的各段均可受损害,严重者可引起急性肾功能衰竭。其主要表现为:

1)肾小球滤过率降低,引起氮质血症,噻类利尿药信用于高血压病人,能抑制肾小球过率,原有肾功能不全者更甚,可致无尿停经后可恢复。

2)近曲小管坏死:氨基甙类抗生素、头孢噻啶、多粘菌素B等均能引起曲小管坏死,用量愈大,血药浓度翕高,时间愈长,肾毒性愈大。主要引起非无尿性急性肾功能衰竭,血尿素氮与肌酐升高。损害严重可引起少尿性肾功能衰竭。顺铂、汞化合物、金、铋等金属以及依地盐亦能引起近曲小管坏死。

3)远曲小管损害:二性霉素B可引起远曲小变性、坏死,近曲小管受损不明显。尿浓度缩能力降低,可致肾性尿崩症。严重者可形成永久性损害。

4)集合管功能障碍:锂盐可使集合管对抗利尿素反应减低,因而引起尿崩症。去甲金霉素与脱氧士霉素(强力霉素)亦可使集合管浓缩功能降低,而致低渗尿、多尿

5)间质性肾炎:非那西汀、阿斯匹林、对乙酰氨基酚等药物长期服用易引起慢性间质性肾炎,发生率与用药量有关,累积药量>2kg,705有肾损害,中年女性病人较多见。

6)范康尼(fanconi)综合征,如过期四环素(差向去水四环素)、水杨酸盐可损害近曲小管重吸收功能,引起该综合征,表现为精神萎靡,恶心、呕吐、烦渴、多尿、蛋白尿肾性糖尿、氨基酸尿、低血钾及酸中毒。

(2)免疫性肾损害:用药后发生自身疫反应,形成免疫复合物,可沉积于肾小球基底膜上,局部炎症反应,造成肾损害。引起免疫性肾损伤的药物见表38-6。

表38-6 引起免疫性肾损害的药物(据潘启超:《实用临床药理学》77页)

损 害很 可 能 引 起可 能 有 关
蛋白尿肾病综合征青霉胺、金剂、汞剂三甲双酮、乙甲双酮、苯妥因
类红斑狼疮肾炎肼苯达嗪、普鲁卡因胺、异烟肼青霉胺、苯妥因、乙琥胺、三甲双酮、硫氧嘧啶类
急性间质性肾炎青霉素类、头孢噻吩、布洛芬、羧苄青霉素、苯唑青霉素、头孢噻啶、利福平、磺胺类、呋喃苯胺酸
全身性血管炎所致肾损害青霉素、抗血清别嘌醇、类毒素

(3)阻塞泌尿道而引起损害

1)结晶析出阻塞肾小管:磺胺类、大剂量甲氨蝶呤由于肾小管内浓度增高,溶解度降低可在肾小管内形成结晶而致阻塞,兼有剌激作用,引起结晶尿、血尿、甚至尿闭而产生肾功能衰竭。

2)诱发结石形成:乙酰唑胺与维生素D可引起磷酸钙结石,噻嗪类利尿药引起尿酸结石,巯嘌呤使白血病细胞崩解,尿中权过多可形成尿酸结晶,阻塞肾小管。维生素A与碳酸钙可引起碳酸钙结石。

3)血块阻塞输尿管:6-氨基已茇与氨甲苯酸(止血芳酸)可引起输尿管内血块阻塞。

4)出血性膀胱炎环磷酰胺引起血性胶胱炎的发生率较高。达10%-14%,女性比男性多见。静脉注射后开始几小时内,有25%-40%药物是以活性代谢产生形式自尿中排泄,2-4小时后,膀胱内此物浓度可为血清中浓度的100-200倍。在用药期间或停药之后,均可使膀胱出血,这是该药代谢产生直接剌激膀胱粘膜的结果。

临床上按肾损害分为:

(1)急性肾功能衰竭综合征;

(2)慢性肾功能衰竭综合征;

(3)肾炎与肾病综合征;

(4)肾小球功能障碍。

引起肾损害的常用药物:

抗生素:氨基甙类、多肽类、四环素、头孢菌素族、青霉素类;氨基甙不宜长期连续使用,对基础肾功能欠佳的患者更容易达到肾的中毒辣阈值。此类药物对肾的毒性程度依次为:庆大霉素>卡那霉素>链霉素。庆大霉素的肾毒性低于新霉素、肾毒素性表现为血尿氮,血清清除率上升,偶尔出现急性肾功能衰竭。庆大霉素与先锋霉素I、II、氯洁霉素、速尿等药物并用时肾毒性增强。卡那霉素和链霉素的肾性症状多表现为蛋白尿、管型尿、血尿等尿异常预后较好。

多肽类抗生素:粘菌素多粘菌素B和紫霉素等,对肾脏有较强的毒性,均可引起肾小管的变性、坏死,对老年患者尤甚。损害部位在近曲小管,临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿等尿异常,也可出现氮质症。杆菌肽属于经常发生毒性的药物。大剂量的粘菌素可使肾小功能完全者发生急性肾小客坏死。多粘膜素B和E,均为经常发生肾脏毒性药物。B的毒性较E更大。

青霉素类:青霉素类一向被认为是抗生素中性极小的药物,然而,新型青霉I、氨基苄青霉素、半合成青霉素氨苯青霉素、乙氧萘有青霉素广谱青霉素羧苄青霉素等,都有致肾损害的报道。青霉素类损害肾脏病症主要有血管炎症、肾小球炎、急性肾功能不全和急性间质性肾炎。

先锋霉素类:主要是对肾的直接损害和过敏反应。先锋霉素类的肾毒性反应中,先锋霉素Ⅰ最轻,先锋青霉素Ⅱ肾毒性较强,先锋毒素V次之。但是,即便先锋霉素Ⅰ。每日5克以上连续静脉给药也可引起急性肾功能衰竭。先锋霉素Ⅱ和Ⅳ偶见因过敏反应引起急性间质肾炎。此外,先锋霉素与速尿或氨基甙类抗生素并用时可增加对肾脏的毒性。

四环素族类:每日2克以上大量静脉滴注时对妊娠期或分娩后的妇女,有发生肾损害的可能。对原有肾功能损害的患者,有发生高磷血症、酸中毒,导致加重肾功能不全的可能。

解热镇痛药:长期大量服用会出现慢性肾中毒。阿期匹林和扑热息痛过量时可致骨坏死两药合用其毒性大于单用。滥用含非那西汀镇痛药的病人中,间质性肾炎及肾乳头坏死及间肾炎。另外有文献报告,消炎痛、保泰松、布洛芬、苯氧丙酸钙等前列腺素抑制剂也偶可导致肾功能衰竭。

镇痛药联合应用中,阿斯匹林是个常用成分。在镇痛药引起的肾病因学上,对阿斯匹林的毒性至今仍存争论。然而,动物实验中阿斯匹林比非那西汀易产生肾乳头坏死。用人尿中细胞来判断,阿斯匹林对肾的毒性也远比非那西汀强。

多烯烃类抗:二素,有较强的肾毒性作用,总剂量超过10克时,损害尤甚。其可产生这曲小管型、红细胞、白细胞等异常现象。而后出现肾小球滤过率和肾血流量减少合并功能性小管失调症如小管性酸中毒、尿浓缩容量下降和由于丢失而引起的低血钾症。

磺胺类:可导致的肾损害有血管炎、尿路闭塞、肾小管坏死、间质性肾炎等。轻者可有血尿、蛋白尿等症状,重症可者可见无尿、尿毒症、肾衰、出现泌尿系统症状的患者中62%的患者尿液PH是5.5或更低,在酸性尿中一些溶解度较低的磺药和乙酰化物则易于析出结晶。此种反应ST较多,SD和SM次之,磺异唑不易引起此种反应。但偶有磺胺甲基异唑或与抗菌增效剂使用而引起急性间质性肾炎的报告。

此外,抗癌药物用于肾功能不正常者时易致肾损害。据有报告认为,氨甲蝶呤的肾肾毒性发生率为15%。

由于肾毒性药物种类繁多。因此在肾功能不全时用药注意:

(1)避免使用加重肾毒性的药物,在必须使用时酌情减量,延长给药间隔时间,以及应按病人内生肌酐清除率进行计算给药;

(2)避免发生肾外毒性,由于某些药物的中毒在解毒过程中,需经肾脏亦应注意;

(3)注意药改变的影响;

(4)注意药物经肾排出过程中的相互作用,如改变尿注PH发生竞争性分泌排泄可加重肾脏毒性作用。

3.药源性心脏疾病药源性心脏疾病的发生率较高,而且有其严重性,不加注意可致猝死。药源性心脏疾病主要表现为心律失常、心功能抑制和心肌病等症状。

(1)心律失常:洋地黄类强心甙中毒可引起各种心律失常,抗心律失常药几乎无一例外,都可引起心律失常。如奎尼丁、普鲁卡巴咪嗪、左旋多巴、氯贝丁酯、氟烷、地塞米松、呋喃苯胺酸等但少见。

(2)心抑制:β-受体药如普萘洛尔、心得舒和心得平等临床应用广泛,且较长时间用药。一般剂量是它们对心肌就有不同的程度的抑制作用。在那些只有依靠高浓度儿茶酚类来维持心脏功能的病人,如心肌病、心脏手术后和早期心力衰竭的病人,应用β-受体阻滞剂容易诱发严重心力衰竭、心动徐缓和血压下降,甚至心搏停止。

普鲁卡因胺、奎尼丁和利多卡因等药物均能抑制心脏功能引起心力衰竭。近年也有报道双异丙吡胺(Disopyramide)能引起心功能不全。

(3)心肌病:拟交感类药物和肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾腺素、去氧肾上腺素大剂量给药均引起心肌病变,出现灶性坏死、炎性渗出和心包脏层出血。

抗精神病药如氯丙嗪、三环抗抑郁药都可引起心肌病变,表现为急心肌梗塞、心肌炎、间竭性左束枝导阻滞、充血性心力衰竭等。碳酸锂也能引起严重心肌病,已见死亡报道。

抗癌药柔红霉素与阿霉素均能进入心肌细胞内产生毒性作用,引起心律失常、心肌病、血压下降和急性心力衰竭,甚至赞成死亡。组织学靓来心肌变性、心室壁血栓形成、心房肌纤维组织增生伴空泡变性,以及神经细胞损害。

对心脏造成损害的药物,通常分为两在类,即治疗心血管病药物和非治疗心血管病的药物。前者多数与用药剂量过大有关,后者则系多种原因所致。

(1)治疗心血管病药物所致心损害

1)洋地黄制剂:是心血管类药物中副作用发生率较高的药物,其临床表现是大多数病人支出现心律紊乱。有人对769例中毒患者进行分析,各种心律紊乱的出现率为:室性早搏45%,Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞23%,房室交界性心律失常38%伴房室传导阻滞的房性心动过速13%,室性心动过速10%,窦性阻滞、窦房阻滞、窦性停搏3%,其主要症状为:

①窦房结冲动形成及传导紊乱:轻度中可致窦性心动过缓,继续使用可出窦性停搏或窦房阻滞。因此,在使用洋地黄过程中心率突然降低到50次/分,应考虑洋地黄中毒辣。

②房性心律失常:以房性心动过速伴房室传导阻滞最常见。心动过速是洋地黄增强迷走神经活动,使心房肌的不就应期显著缩短,传导性增加而致。在抑制了房室传导与缩短心房不应期的联合作用下,则发生房性心动过速伴各种程度的房室传导阻滞。

③房室边接处的心律失常:洋地黄所诱发的房室连接处心律不剂,或是由于被动过速。洋地黄偶有秀发双向性连接处心动过速,常是洋地黄中毒性特征,预后较差。

④室性心律失常:由洋地黄所诱发的室性心律失常大半是由于心室自律性增加的结果。其中室性早搏是洋地黄毒最见的症状,室性心动过速进一步发展,可形成室颤而死亡率极高。

⑤房室传导阻滞:Ⅰ度为洋地黄中毒最常见最早表现病症之一。Ⅱ度比Ⅰ度少见,常表现为呈文氏现象的Ⅰ型阻滞。

可导致洋地黄中毒的原因很多,如高龄、肾功能障碍、低血钾急性心肌梗塞、慢性肺疾患等患者均易发生洋地黄中毒。可以使洋地黄代谢增加的药物有:苯色比妥、保泰松、苯妥英钠等;而抑制洋地黄吸收的药物有制酸药、氯基甙类抗生等。

2)抗心律失常药:奎尼丁、普鲁卡因胺、西萝芙木碱、利多卡因、苯妥英钠待本来是抗心律失常药。但此类药物也可引起严重的心律失常及其他副作用。

奎尼丁、普鲁卡因胺对窦房旨有抑制作用,同时又有抗迷走作用,故一般对心率很少影响。但大量给药由可能引起窦停搏。此类药物使房室结和浦氏纤维的传导延迟及不应期延长,故当异位冲动不能充分抑制时,则可引起室性心动过速和心室纤颤。所谓“奎尼丁晕厥”的猝死,其原因可能就在于此。现已知心电图中QRS增宽25-30%即应停药。

由利多卡因、苯妥英钠引起的心律紊乱比奎尼丁少。据报告苯妥英钠可房室传导阻滞、心动过缓、心脏停搏等。此与注射速度有关,如缓慢注入(<25-50mg/min),则少有心律紊乱。亦有关于利多卡因引起房室传导阻滞如心过缓的报告,但往往出现于原有传导阻滞和窦性有全者,一般在治疗量时出现心律紊乱者很少。

维拉帕米选择性阻断心肌细胞膜钙离子通道,抑制钙离子的内流而主要影响慢反应电活动的窦房结和房室结,当静脉注射过量可致心率减慢和房室传导阻滞。

乙胺碘呋柄主要作用于房室结,延长其动作电位时间和有效不应期,对心房肌心室肌的不应期也有作用,能使房室结以下的传导减慢,部分病人服药期间,可出现ST段和T段改变、P-R间期延长、窦性心动过缓,少数病例可有窦性停搏,窦忙传导阻海滞,故以初次剂量不超过100mg/kg体重迷宜。

慢心律的作用与利多卡相似,但对心肌抑制作用较少,有时可致心动过缓,亦有引起慢怠性传导阻滞等的个别报道。

双异丙吡作用机理与奎尼丁相同。但亦可引起室性心动过速、室纤颤,故应注意。

3)儿茶酚胺类:此类药物有增强心肌收缩力、增快心率的作用,用以治疗心源性体克、低博出综合症和心动过缓心律紊乱。但此类药物本身亦有引起致命性的心律紊乱的可能。

异丙基肾上腺素可明显进快心率,故用于治疗心动过缓性心律紊乱。但当用于急性心梗塞、心功能不全等交感神经紧张状态和低血时,常可诱发严重的心律紊乱。

多巴胺、Dobutamine所诱发心律紊乱的作用大大减少。多巴胺有激动a和β受体作用,少量应用时以β受体为主,大剂理则以a受体为主,使血升高,而肾、肠系膜动脉流增加,临床不广泛用于治疗心源性休克和低搏出量综合征。Dobutamine致心律紊乱的副作用比多巴胺更小。

β受体阻滞剂可致心肌收缩力抑制和心功能不全。据报道一组319例因心绞痛和心律紊乱而使用β受体滞剂的病人中,9.4%出现副作用,其在有心功能抑制的各种表现,如心动过缓、传导阻、低血压和心功能不全等,有的危及生命。这些心血管副作用似与用药量关系不大,半数病人在用药后一天内发生。据认为在有心功能障碍时,交感神经高度紧张以维持循环系统的稳定,阻断其功能则可致危险的心动过缓、低血压和心功能不全,故应慎重选择应症。另有报告对嗜铬细胞瘤患者作用β受体阻滞剂而致肺水肿,此可能由于α受体作用使血管收缩致左心不全而引起。近年来,对因停用普萘洛尔而致心绞痛加重、急性心肌梗塞发生和突然死亡的所谓“普萘洛尔反跳现象”已引起重视。对其发生原因解释很多,可能不是一种原因所致。为避免发生,在停用β体阻滞剂时应聘用制活动。

(2)非心血管类药物所致心脏的损害。

1)三环抗抑郁药:如丙米嗪、阿米替林、多虑平等使用治疗量时,约20%的病人可出现心电图异常,表现为Q-T间期延长、S-T段压低,T波平坦,右束枝传导阻滞等进一步可发生各种严重的心律失常,如房性或多源性早搏,室必开室上性动过速、房扑、房颤、室颤等。对原有心疾患者,甚至可致突然死亡。本类药物的副中能与阻断肾上腺素能神经末梢对去肾上腺素重摄取,使空触间隙儿茶杯酚浓度升高有关。

2)吩噻嗪类抗精神病药物:约50-70%服用本类药物患者可出现非特异性心电图的改变,尤其长期大量用药,变化更加显著。包括S-T段压低,Q-T间期延长,明显的U段、乃至房室传导阻滞和室颤。停药后心电图异常可消失。这可能是本烃药物阻止交感神经末梢对去甲肾上腺素的摄取,使血儿茶酚胺增加所致。

3)抗癌药:阿霉素和柔红霉素可使30%-50%用药者的心电图发生非特异性变化,此变化与用药剂量无关,包括室上性动过速、S-T段和T段的变化、室性早搏等,停药后可恢复正常。此称“初期变化”,一般不以此为停药指征。阿霉素引起心电图的变化原因可与其结构与强心甙相似,特别是糖部分,可选择性转运至心肌,影响心脏收缩。在动物试验中先用或同时用强心甙可降低本品在兔心肌中的蓄积,减少其对心肌的影响。该两药还可引起不可逆性心肌病变,与用药剂量有关。当阿霉素用量达500mg/m2体表面积时,则很少发生。

4)酒精:可改变心肌细胞膜的通透性,使钾、磷、镁离子自心肌内渗出,可使左心室收缩力减低而影响左室功能。若早期发现,及时戒酒,可使病变改善。

5)氟烷:使心肌对儿茶酚胺的敏感性增高,动物实验中若与肾上腺素并用时,可引起室颤。另外,氟烷对副交感神经有剌激作用,在麻西装初期可引起心动过缓,用阿品处理有效。

6)口服避孕药:有引起静脉血栓症、缺血性心脏病、高血压的危险。

7)锂盐:几乎所有病例在用药数周后即有T段平坦、消失等变化,停药后可恢复。心电图的改变可能与心肌细胞内钾与锂相交换所致的细胞内缺有关。

8)抗寄生虫药:锑剂可致急性心源性脑缺血综合征。依米丁致心肌损害,表现为血压下降、心前区疼痛、心律失常,进而可致室颤、心衰而死亡。故使用应严格控制剂量,密切用药监护。

4.药源性肺疾病日本统计到1978扯,有37种药物引起306例药物性肺炎,其中抗癌药、免疫抑制剂占83.3%,降压药占0.7%金剂及其他药占12.7%。药物引起肺疾患者主要分为两类:

(1)因药物副作用或剂量过大,病人个体耐受性差异等,致使肺组织造成器质性损害和功能异常的直接药物毒性作用;

(2)药物引起的异常免疫反应、细胞毒么应和迟发过敏反应等四型药物过敏反应

药物性肺损害,主要有间质性肺炎、肉芽肿肺炎、胸水贮存、肺梗塞症、支气管哮喘、呼吸肌麻痹肺动脉高压症等。关于药物性肺炎的发病机理尚无明确结论,通常认为以下几个因素是不可缺少的:

(1)机体的不耐受性,同一种药物对不同患者的反应是不一样的,对特异体质来说更是如此;

(2)药量,常规的用药量用在虚弱的者年人身上,无凝是大剂量了,也许是这个原因,老年人的肺更容易受损害;

(3)药物的化学毒性反应,因为某些药物的分子量、溶解度和给药方法,造成细胞不易接受而产生接触时间长、浓度高,从而毒害了细胞、诱发肺炎的药物往往是分子量较大的分合物;

(4)从肺脏的生理特点看,靠近血管的细胞最易接受药物,它没有纤维组织的包饶,而肺又接受心搏出的全部血液,因此最易受损害。

较为常见的对肺脏损害的药物及其表现是:

(1)肺部的炎症和感染:药物性肺炎的临床表现,一般都是咳嗽、呼吸困难、发热、头痛、倦怠等。有时还会出现皮疹及血中嗜酸性细胞增多。有的用药后1小时或2-3天即发病有的则在用药几个月,甚至四年后才发病。胸片上显示有双侧性的斑片状,结状或线状的阴影、发片表现为纤维化,Ⅱ型肺泡上皮肿胀变性,或者肺泡有嗜酸性白细胞浸润,也有的可见细支气管内膜息肉样肉芽组织增生而造成闭塞。大多数在停药后即减轻,有的则需给予皮质激素才能痊愈,重者可致死亡。

到1983年6月为止,文献中报告的能致肺炎的药物有下列几种:①降压药,包括利尿剂,神经节断剂和β阻断剂;②抗癌药,主要是免疫抑制剂,如博莱霉素、白消安、环磷酰胺及氨甲喋呤;③抗后素及化学药物,如青霉素、二甲胺四环素、PAS及两性霉素B等;④抗炎剂及风湿药,如金剂、青霉胺及保泰松等;⑤抗癫痫药,如去甲丙咪嗪、苯妥英钠及镇痉宁等;⑥基他药,如色甘酸二钠,麦角酸胺、Sulphasalazime、甲糖宁、氯磺丙脲、加压素、Tocainide及Aminodaron等。

药物性肺炎病理改变的基本特点是肺间质的炎症,长期或大量使用普鲁卡因胺、肼苯哒嗪有可能导致系统红斑狼疮肺炎;磺胺、呋喃啶等则可诱发肌嗜酸性细胞增多症;免疫抑制与广谱抗后素能使肺部的感染加重。

(2)肺纤维化:即肺部质纤维化和胸膜纤维化。胸膜纤维化的可致病药物是心得宁、甲基麦角酸丁醇酰胺。引起弥漫性间质纤维化的药物种类有抗肿瘤药;免疫抑制剂;抗生素;化疗物;金制剂及其他药物。以抗肿瘤药物和免疫制剂发生率最高,占本症的83.3%,其中以博莱素最为常见,其发生率可高达5-10%,一般认为肺纤维化与上述药物的投药量、病人年龄及有无肺的基础疾病有关,其发病机理不完全清楚。目前认为是两种不同发病机理形成:①药物正常药理作用的细胞毒性反应所致;②过敏反应所致,后者多见。由于药物种类和剂量大小不同以及个体差异,其发病时间不很大的差别。如服用白消安大需要一年以上的时间才见不发。神经阻断性必压药持续服药个月至一年发病。使用抗生素和噻嗪烃利尿物发病较快数日至数周同发病。一般认为细胞毒性反应的药物发病较迟,而过敏反应性药物则发病较快。急性发病者多有发热、咳嗽、呼吸困难,病程进展较快。亦可见皮疹、口腔溃疡、头痛、乏力或蛋白尿肺外症状等。

肺纤维化的治疗及预后:必须停止用药。首选肾上腺皮质激素治疗,重症患者采用大剂量冲击疗法,氢化可的松500mg/d静滴,连用数日后减量;中症患者可用强的松龙40-60mg/d,轻症30mg/d;做为初治剂量,症状缓解后逐渐减量。综合文献报道博莱霉素引起本症死亡率高达47.4%,高龄者预后更差。白消安引起死亡率高达88.2%。环磷其因药物和早期治疗是决定预后的重要因素。

(3)肺水肿:可致病药物主要是镇静催眠药、镇痛药、三环类抗抑郁药、单胺酶抑制剂、水杨酸盐过量应用所致。镇痛药中危险最大的是海洛因、镇静催眠药物中安眠能、安眠酮放发肺水肿的也不少。除美散痛、双氢克尿噻及氟哌啶醇外,导致肺水肿的原因是过量用药。临床表现为呼吸困难,缺氧血症和肺广泛渗出征象。

(4)支气管痉挛或哮喘:含碘造影剂、吗啡、镇痛新、硫喷妥钠、吩噻嗪类、右旋糖酝等可引起组织内组织胺释放,从而导致支气管痉挛。阿斯匹林可引起支气管哮喘,称为“阿斯匹林哮喘”。这可能是由于环氧酶被抑制,脂氧酶活性代偿性升高,产生白三烯C4、D4增多所致。青霉素G可致过敏性哮喘,头孢噻唑、链霉素、红霉素等也可引起哮喘,但较青霉素少。乙酰半脱氨县和中菌素气雾由于局部剌激作用可引起支气管痉挛。慢性阻塞性肺疾病人应用普萘洛尔,而引起猝死,故应忌用。

5.药源性血液病血液成分和造血器官对药物的作用较敏感,能引起血液病的药物亦较多。据世界卫生组织的资料,药源性血液病占全部药源性疾病患者的10%,其中以白细胞减少和粒细胞缺乏症之发病率最高。导致这种血液病占全部药源的药物各有不同,有的药物可致多种血液病,不同的药物可通过不同机制致病,但一般不外免疫性和非免疫性两方面。前者与用药剂量无关,后者则与长期或大量用药有关。各种血液病的病情及病程十分不同,部分病例病情较为严重,病死率较高。诊断主要依据用药历史、临床表现、外物治疗,有时难以确定致病药物。关于治疗,除及时停药采取对症和支持疗法外,必要时采取控制感染等综合措施。

现将常见的药源性血液病概如下:

(1)再生障碍贫血,本病的发生机制,一是通过可逆性的骨髓抑制而致病。即长期大量用药,使骨髓内线粒体中蛋白质的合成受到抑制,铁螯合酶活性降低,血红素不能合成,导致骨髓内幼红细胞生成障碍。骨髓的主要变化是成熟停滞。另一种机制为特异质笥或过敏性反应,这是伴有全血细胞减少的严重红细胞再生障碍,病死率高。该机制可能与去氧核糖核酸(DNA)合成障碍或造血子细胞受损有关。

由于骨髓对血细胞再生功能障碍,血液中的三种有形成分(红细胞、白细胞和血小板)均可减少,可分别导致贫血、感染和出血。骨髓检查呈现红细胞、粒细胞及巨核细胞系统的有核细胞显著减少或缺乏。骨髓穿剌对本病确诊十分重要。本病治疗,要特别注意应用雄激素或同化激素(可首选康复龙、次为苯丙酸诺),以增加红细胞数量。本病之预后可能与发病后患者的期限有关,有人认为若生存超过15个月,一般地说存活愈久,预后愈,甚至可完全恢复。另外,中性粒细胞减少和淋巴细胞增多的程度愈大,愈后愈差。中性粒细胞少于500/mm3者,病死率显著增加。严惩反复感染或严重持续出血,也均为影响预后重要因素。

氯霉是引起再生障碍性贫血的代表药物,可分为两种类型:一类是由于大量给药引起的,这种剂量依赖型不管是谁都能发生,先是红细胞系统受损产生贫血,随后出现白细胞和血小板减少。此型是可逆的,发生率为1/30000。一般认为发生的原因可能是由于氯霉素阻碍了骨髓干细胞线粒体的蛋白合成。另一类型是特异反应,与剂量无关,尽管发生率低于1/60000,但为不可逆的,死亡率高。其原因可能是,由于遗传素质或药物阻碍了干细胞的分裂成长。发生后订采取对症治疗,包括试用各种成分的输血。给予抗生素,尽管这样处理,5年内的死亡率是70%,部分治愈率是20%,完全治愈率是10%。

能引起再生障碍性贫血的药物可多达数十种,较重的如氯霉素、链霉、氨苄青霉素、复方新诺明、磺胺类、阿斯匹林、保泰松、消炎痛、苯妥英钠、三甲双酮、阿的平、乙酰唑胺、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、过氯酸甲、巯嘌呤、折消安、环磷酰胺、苯丙氯酸氮芥、长春新碱、秋水仙碱、氨甲喋呤、6-巯巯嘌呤、甲基多巴等。

(2)白细胞减少症和粒细胞缺乏症;白细胞减少症是外周血白细胞计数持续低于4000/mm3粒细胞缺乏症是指外周血白细胞计数低于1000/mm3,而中性粒细胞绝对计数极度减少缺乏。导致这种疾病的药物近百种其中主要为二十余种,以氯丙嗪为代表为一些药物,可通过幼粒细胞DNA的合成或对幼粒细胞DNA的损害,抑制幼粒细胞的分裂和增殖,使粒细胞生成障碍。氯甲喋呤等则可通过使粒细胞成熟障碍而致病。这两方面均属骨髓摄抑制机制,引起粒细胞核碎裂、溶解和骨髓干细胞的损伤。以氨基比林为代表的些药物,该药是一种半抗原,在敏感者休丙能与白细胞蛋白结合成全抗原,剌激人体反应,引起粒细胞凝集而致病,此即免疫学机制。

白细胞减少病病情一般较轻,且呈慢性进行。外周血白细胞计数多介于2000-4000/mm3。骨髓象可呈增生活跃或增生低下等表现。及时停用致药物,多可迅速恢复,顾后也较好。粒缺乏症特别是由于免疫机制而致大量粒细胞迅速破坏者,起病急剧,病情较重。本病外周血中性粒细胞绝对计数常低于200/mm3,骨髓表现十分不同。本病应与白细胞减少白血病及伴有粒细胞减少的传染性细胞增多症相鉴别。一旦确诊本病,即应及时停用致病药物,并予以有效的抗感染治疗,可大大缩短病程。近年认为,对严重的粒细胞缺乏症,尤其是对抗生素治疗无反应的严重感染患者(此时往往并非由于抗生素选择不当,而是因患者无中性粒细胞),应时输入白细胞。有报道老年人应用氨苄青霉素可致粒细胞减少,而继发感染造成死亡。

能引起白细胞减少或粒细胞缺乏的药物和氯丙嗪、保泰松、消炎痛、磺胺类、链霉素、氯霉素、呋啁吐啶、利福平、双氢克脲噻、氯噻酮、利尿酸、速尿、乙酰唑、苯海拉明、氮芥、苯丁酸氮芥、氯甲喋呤、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶,环磷酰、白消安等。

3)血小板减少症;本病的发率仅次于白细胞减少或粒细胞缺乏症,其发病机理:①外周血板的破坏增加,这几乎完全属于学机制,通过免疫学机制而致病的常见药物有奎尼丁、奎宁、金制剂、磺胺、氯噻嗪、氯喹、利福平;②骨髓巨核细胞中毒而致血小板生成减少,近来认为多数药物可通过这种骨髓抑制的机制而致本病。有的药物(磺胺等)可能兼有这两种致病机制。

本病血象可呈典型血小板减少无其他异常。血小板减少的程度差别很大,尤其是由免疫机制致病者,血小板可低至10000-20000mm3或更少。骨髓巨核细胞数量不定,多数病例正常或增加。多数患者突然起病,表现为皮肤、粘膜出血及因出血而致的症状。女性患者可有月经过或子官出血,颅内出血小见,但病情严重。应注意本病与特发性血小板数量仍不恢复者(在无严重肝肾疾病时),即可排除药源性血小板减少症。多数患者在停用致药物后,血小板数量于1-2周内恢复正常,现血停止。对严重例,可用糖皮质激素改善出血症状,必要时输入新鲜血或浓缩血小板。

引起血小板的药物有:阿斯匹林、水杨酸钠、安替比林、保泰松、消炎痛、噻嗪利尿剂,乙酰唑胺、速尿、磺胺类、氯霉素、链霉素、奎尼丁、洋地黄毒甙、肝素等。

(4)溶血性贫血

1)红细胞生化异常性溶血性贫血:这是由于红细胞酶天异常而致的疾患。有些人由于先天性地缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢(G-6-PD),葡萄糖在红细胞内的磷酸戊糖旁路代谢障碍,还原型谷巯基(-SH)的蛋白质和酶氧化而致溶血。致病的药物有抗药、磺胺、呋喃类及一些解热镇痛药等。急性溶血起急剧,常于用药后12至48小时内出现。由于红细胞大量溶解,表现为黄疸、贫血及血红蛋白尿等。典型病例多为自限性,故病程短,一般在数日内血红蛋白尿即可消失。继之黄疸消退。慢性容血病程缓慢,可持续数月至数年之久,主要为慢性贫血表现。应指出,对于一般不能解释的急性溶血性贫血而抗人球蛋白试验阴性患者,尤其是来自G-6-PD缺乏高发区(我国以长江以南较多尤以广东多见)并接胺病药物者,应考虑本病。对于疑似本病患者,应进行G-6-PD缺乏人群的普查及宣数孝工作。此外,有的氧化性药物还可引起其他溶血性疾患,如伯氨喹啉可在谷胱甘肽合成酶缺乏者引起慢性球性形细胞性溶血,菸草酸可在谷胱甘肽酶缺乏者,引起非球形细胞性溶血。能引起本病的药物有:奎宁、氯喹、伯[氨喹啉、阿的平、磺胺类、呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、阿斯林、奎尼丁、苯肼、氨苯砜、二巯基丙醇等。

2)免疫性溶血性贫血:贫血多为轻度中度。较重者有网织红细胞增多和血红蛋白悄,甚至可引起急性肾功能衰竭。一般分为3型:

甲、自身免疫型:又称甲基多巴型。药物与红细胞膜上的蛋白质结合,导致红细胞自身抗体的形成,或因药物作用于抗体形成器官,产生自身红细胞抗体,多在用药后3-6个月形成溶血发生于服药3个月-4年间。此型贫血有自限倾向。

乙、青霉素型:青霉素的降解产物有很强的免疫原性。大剂理(每日1000万u)应用时可牢固地红细胞膜上,由抗药物一红细胞复合物抗体引起溶血。

丙、奎宁型:亦称“无辜旁观者”型,由奎宁等诱导机体产生直接抗药物的抗体,药物松地粘在红细胞周围,可能由于抗体一药物复合物激活补体而引起血管内溶血。此种复合物易与红细胞分离,分离后再与其他红细胞结合。因此少量药物在血管内可导致大量红细胞破坏。此型溶血常突然发生,病情进展快而严重,肾功能衰竭多见。诱发免疫性溶性贫血的药物见表38-7。

表38-7诱发免疫性贫血的药物(据瘳锡:《临床药理学》91而页)

甲基多巴型青霉素型奎宁型
α-甲基多巴青霉素G奎宁
左旋多巴氨苄青霉素奎尼丁
氯氮卓羧苄青霉素保泰松
苯妥英钠链霉素碘胺二甲嘧啶
吲哚美辛头孢菌素类异烟肼
非那西汀 对氨水杨酸
氯丙嗪 氯碘丙脲

(5)巨幼红性贫血:近年认为,一些药物可通过抑制DNA原生物合成,引起巨幼红细胞的变化,进而导致本病。本病之外周血呈巨幼红细胞性贫血血象。骨髓呈有核细胞增生活跃表现。出现巨幼红细胞。临床表现为贫血及消化、神经、精神障碍。及时停作和致病药物,不少轻症病可获缓解。对叶酸代谢障碍或维生素B12吸收障碍者。应予补充之。常见药物有:苯妥英钠、去氧化巴比妥、巴比妥因、环丝氨酸、氨甲嘌呤、6-巯基嘌呤、6-巯嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、环磷酰胺、保泰松、导眠能、对氨水杨酸、新霉素、呋喃旦啶、乙胺嘧啶,甲氧苄氨苄氨嘧啶等。

(6)其他血液疾病

1)血凝障碍:过量应用肝素、双香豆素等抗凝剂,由抗凝作用增强,而导致血凝障碍性出血。水杨酸盐、消炎痛、保泰松等与双香豆素类联用,亦可因凝作用增强而出血。

2)纤溶过度:大剂量应用链激酶或悄激酶等纤溶激活物,可因纤维蛋白溶解增强而致出血。

3)白血病:长期应用一些抗癌药物、氯霉素、保泰松、氨基比林或放射性同位素(131I)等强引起白血。

药源性疾病可扁及各系统,上述几个重要器官药源性疾病的叙述足以说明药源性疾病的普遍性和严重性。因此,医务人员要警惕各类药物可能产生的药源笥疾病,控制药源性疾病的发生。

三、药源性疾病的预防

(一)充分重视药源性疾病的危害性随着药物的广泛应用,药源性疾病的发生率不断增加给人民的健康带来了很大危害。要充分认识到,药物不单是治疗的一种手段。也是一种致病的因素,如果对其致病作用认识不足,不加以科学管理,它将成为社会的公害因素,可以给人类带来严重危害。药源性疾病和其他主要一样,应提到重要的谇事是程上来考虑。在诊断过程,要警惕药物可能是致病的因子,参与发病,应及时排除药物的危害。用药过程中要严密观察药物反应。以便及时剂量或调换治疗药物。总之,要尽可能把药物源性疾病的发生减少到最低限度。

(二)做到合理用药滥用和误用药物是引起药源笥疾病的主要原因,如能合理用药则大多数药源性疾病是以避免的,如何做到合理用药,下列几点必须考虑。

1.选药要有明确的指征,选药不仅要对适应证,还要排除禁忌症。要充分认识滥用药物的危害性反用不确切药物。

2.要有目地联合用药,可用可不用的药物尽量不用,争取能用最少品种的药物达到治疗目的。联合药时要排除药物之间相互作用可能引起的不良反应。

3.根据所选药物的药理作用特点,即药效学与药动学规律,制定合理的用药方案。

4.应用新药须预先熟悉基药效学与药动学知识,切忌盲目使用。

(三)加强药源性疾病的监督药源性疾病的监督的主要目的是保证病人使用药物安全有效,同时又为健康、优质、幸福的人类社会创造条件,但目前对于药源性疾病的监督还没有统一的标准和要求,综合有关资料,大致包括下列三方面:

1.新药研制过程毒理学监督。

2.病人用药的安全监护。

3.新药上市后安全性监督。新药上市后的监督工作即Ⅲ期临床试验,它是临床药理研究的一个重要组织部分,有利于深入评价药物的有效性和安全性。从防止药源性疾病出发,通过工作往往可以发现原先没有预料到的新的不良反应。医务人员有责任报告所遇到的药物不良反应,这一工作在我国尚未分开展,有待加强。根据他国经验,在医务人员提供不良反应资料基础上,编成“药物不良反应专辑”如1967年报告氯霉素可引起致命的再生障碍性贫血,1969年报告口服避孕药与血栓栓塞病的关系,1975年报告心得宁可引起眼一粘膜一皮肤综合征,1979年报告林可霉素与史林霉素可致出血性的肠炎等等。因此新药上市后的监督是对新产品毒性继续观察,也是对老药的质量监测和再评价。另一方面还要特别加强对医院等用药单位进行经常的系统的药物不良反应的调查和分析。要用药物管理政策和制度来保证药物的社会安全性评价。常用的监测方法有:回顾性报告,自愿有组织报告(黄卡制度),事祥尽报告,病例组和对照组研究等,上述几种监督方法各有优缺点,应根据不同情况选择应用。

四、药源性疾病的治疗

对于药源性疾病应以预防为主,最大限度地减少其发生率,一旦发生则需要准确诊断及时处理,以保证病人的生命安全。

(一)药源性疾病的诊断药源笥疾病的发生于用药之后,因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。患者的病史和用药史、临床表现、病理学检查、生化检验等资料是诊断的依据。对凝为药源性疾病的病例要求有详细的记录。善于发病的潜伏期A型反应决定该药物的遗传药理学来判断其潜伏期病人的用药史及对药物的不良反应史,对B型反应的诊断具有重要的参考价值。在依断中要考虑排除药物以外其他因素可能造成的假象,诸如原有引起的可能笥或原先手术或论断操作可能赞成的后果等。如有可能,还要设法从多种用药中找到病药物。可根据药物的特殊的临床病理类型确定,如氯丙嗪引起的肝细胞胆管型肝病血清转氨酶值升高不明显,但碱性磷酸酶值高度上升,胆固醇也增高。也可采用“除激发”与“再激发”方法来确定,即停药可使疾病停止发展;再次用药又可使疾病再发。但再激发可能给病人带来危险,应慎用。

(二)影响药源性疾病发生的因素其中机体易感因素有:

1.遗传因素长期服用异烟肼,快乙酰化易使异烟肼转化为酰肼,后者可生产肝脏损害;慢乙酰化型则易发生周围神经炎。G-6-PD缺乏者易诱致对某些药物发生溶血性贫血。

2.性别药物不良反应在妇女的发生率要比男子高,如保泰松和氯霉引起的粒细胞缺乏性为男子的3倍;对氯霉素引起的再生障碍性贫血为男子的2倍,药源性红斑狼疮亦较男子多见。

3.年龄如老年人应用地高辛、哌替后血药浓度较高,半衰竭期较长;应用肝素过程中易导致出血;应用硝基安定治疗量即易致脑功能紊乱;对保泰松和普萘洛尔引起的不良反应发生率较高;用利尿剂易致失钾;用降压药和吩嗪类易致体位性粒低血压;用抗胆碱药和抗震性麻痹药易致尿潴留。婴儿用氯霉素易发生灰色综合征;磺胺、新生霉和维生素K可引起或加重核黄疸;对耳毒性抗生较为敏感等。此外,其他易发因素尚有肝、肾疾病和变态反应性疾病等。

(三)药源笥疾病的处理原则药源性疾病的处理,原则上是若怀疑出现的病征是由药物所引起、而又不能确定为某种药物时,可能的话,首先是停止应用的所有药物。这样做不但可能及时止致药物继续损害机体,而且有助于诊断。停药后,临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。此后根据病情采取治疗对策。由于药源性疾病多有自限性特点,停药后无需特殊处理,待药物自体内消除后,可以缓解,症状严重时须进行对症治疗,如致病药物很明确,可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应,应将致病药物告病人防止日后再度发生。

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