再生障碍性贫血(Aplastic Anemia)

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再生障碍性贫血(简称再障)是一种多能干细胞疾病,其特征为造血细胞缺乏,骨髓造血组织被脂肪组织替换,外周血液中全血细胞减少,临床上常出现较重的贫血,感染和出血。

再障是一种比较常见的造血系统疾患,国内目前虽缺乏全面调查,但据近年河南平顶山市和黑龙江牡丹江地区的普查结果,其发病率在人口中分别为1.87/10万及2.1/10万。患者以青壮年占绝大多数,男性多于女性。

【病因】

约半数以上病例因找不到明显的病因,称为原发性再障。部分病例显然由于化学、物理或生物因素对骨髓的毒性作用所引起,称为继发性再障。最常见的原因是药用工业或生活中接触到化学物质的中毒或过敏,其次是各种形式的电离辐射,较少见的病毒感染和免疫反应等(表5-2-5)。

表5-2-5再障的病因分类

原发性
体质性(范可尼贫血,Estren-Dameshek anemia)
获得性
继发性
化学因素和物理因素
药物
非药物的化学物质
电离辐射
感染
病毒:肝炎,Epstein-Barr
细菌:粟粒结核
代谢
胰腺炎
妊娠
免疫
体液免疫
细胞免疫
阵发性睡眠性血红蛋白尿
骨髓增生异常综合征(低增生性骨髓增生异常)

引起继发性再障的原因如下:

一、药物及化学物质

这种物质根据其作用可分成两大类:一类与毒物的剂量有关,只要所接触的剂量较大,任何人均能发生骨髓再生障碍,如氮芥、环磷酰胺、6-巯嘌呤、马利兰等抗肿瘤药物;另一类是在接触到治疗剂量(药物)或一般剂量时偶尔可在某些人中引起再障,如氯(合)霉素、保泰桦、磺胺类等药物。其中特别值得提出氯(合)霉素是药物引起再障中最多见的病因,这与这种药物的滥用有关。这种药物是一种氮苯衍生物,在多数情况下,骨髓抑制的程度与药物剂量有关,能引起短期可逆性的骨髓抑制。其作用是因骨髓细胞内线粒体的蛋白合成受到了抑制,停用药物后,骨髓抑制常可恢复,在很少数情况下(发生率约为1/2~4万→1/20万),骨髓抑制与药物剂量无关,似乎是一种对药物的特异性反应(可能有一种先天酶的缺陷导致核酸合成上缺陷,也可能是一种过敏反应),即使与药物已停止接触,严重的骨髓抑制仍长期持续存在,保泰松也能引起再障,与药物剂量亦无关,其发生机会仅次于氯霉素。

苯是工业用化学物品中用途最广,也是最重要的骨髓抑制毒物。它引起再障似与剂量无关,可能是一种特异性反应,不过长期与苯每天接触比一次大剂量接触的危险性更大。偶尔可以与苯已停止接触后数月甚至数年才出现骨髓抑制现象。

二、电离辐射

各种电离辐射如X线、放射性同位素等除了损伤造血干细胞还可损伤造血微环境,影响干细胞的增殖和分化。损伤程度与接触核辐射剂量有关。

三、感染

再障可以发生于病毒性肝炎之后,甲、乙二型肝炎均可致病。约10-20%年轻患者在全血细胞减少6周以前有肝炎史。这种病例往往比较严重。通常认为有关的病毒既能影响肝脏,又能影响骨髓,所谓原发性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。

四、其它

再障可发生于妊娠时,分娩后贫血减轻或缓解。近年发现有少数再障病人的红细胞对补体敏感,也有少数阵发睡眠性血红蛋白尿病例最后逐渐演变成典型的再障。

【发病机理】

骨髓产生血细胞取决于有足够数量机能正常的干细胞,干细胞必须能反复自我增殖更新以保持其恒定数量,同时又能向粒、红、巨核细胞各系统分化,从而不断形成大量成熟血细胞。

干细胞缺乏或机能缺陷是再障的原因。如严重再障患者的骨髓造血干细胞培养显示,定向祖细胞减少,提示多能干细胞减少或机能障碍。许多再生障碍性贫血患者骨髓移植成功。提示骨髓的缺陷能够通过植入正常骨髓干细胞而矫正,因此,干细胞缺乏或缺陷是这种贫血最常见的原因。

多能干细胞在特定的微环境条件下增殖更新。再生障碍性贫血也可能由于骨髓造血微环境缺陷造成。实验表明骨髓基质或微环境在血细胞增殖和成熟中的重要性。如除非从正常骨髓获得贴壁细胞层,否则在长期培养中干细胞将不生长。骨髓移植成功亦不排除微环境异常,因微环境的干细胞是可移植的,骨髓微环境缺陷导至干细胞机能不足引起全血细胞减少,此型居少数。

骨髓基质细胞能够产生造血生长因子,如GM-CSF等,它把这些造血生长因子供给祖细胞,但再障时调节造血的因子,如血和尿中的集落刺激因子、促红细胞生成素增加,故再障的发生可能并非由于这些因子的减少。

再障也可能是细胞或体液免疫对造血细胞抑制的结果。近年来注意力集中于造血细胞的免疫抑制。如用抗淋巴细胞血清治疗再障获得成功,在同卵双胎移植中常常需要免疫抑制治疗,只有50%同卵双胎再障患者骨髓移植获得成功,其余50%只有免疫抑制进行预处理才能成功。已证明抑制性T淋巴细胞可抑制干细胞的生长和分化。再障也可能是由抗干细胞抗体或抗造血前体细胞抗体所致。

再生障碍性贫血发病机理假说,有人将多能干细胞,造血微环境和免疫反应之间的关系,比喻为“种子”(seed)、“土壤”(soil)和“虫子”(worm)之间的关系,可能还要加“肥料”(Fertilizer),这几种成份中,可能任一成分缺陷都会导致再障的发生。

【临床表现】

主要的临床表现为进行性贫血,出血及感染,其轻重与血细胞减少的程度及发展的速度有关。疲乏、软弱无力、皮肤粘膜苍白等贫血症状,皮肤、粘膜瘀点及瘀斑齿龈出血鼻衄、女性患者有月经过多、还有口腔、肛门周围、皮肤和上呼吸等感染症状。一般无淋巴结和脾脏肿大,反复感染及长期多次输血亦可使脾脏轻度肿大。

我国学者将再障分为两型:

一、急性型

多数起病急遽,症状轻重,早期突出的症状是感染和出血。高热畏寒、出汗、口腔或咽部溃疡、皮肤感染、肺炎均较多见,重者可因败血症而死亡,皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、齿龈出血、消化道出血、女性月经过多等出血症状较多见。眼底可出现小出血点、出血斑或火焰状出血。颅内出血亦不少见,可致死亡。总之出血部位既多,程度上亦较严重。贫血在病之早期较轻,但进行较速,可有轻度浮肿。肝脾不肿大,这类病例病情险恶、病程?

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二、骨髓象

急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少,脂肪滴显然增多,镜下,骨髓增生减低或重度减低,有核细胞显著减少,主要是粒及红系细胞减少,巨核细胞减少或消失。淋巴细胞比例增多,非造血细胞如浆细胞、组织细胞和组织嗜硷细胞增多。

在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓,可呈骨髓增生活跃,红系和粒系细胞减少不一定很明显,甚至可以增多,但巨核细胞仍减少,一般慢性病例应该多部位骨髓穿刺,同时作骨髓活检。

三、骨髓活检

骨髓活检病理切片上造血组织显著减少,代替以脂肪组织,其间有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞分布在疏松的间质中。

【诊断】

本病诊断主要根据临床上有进行性贫血,出血及易感染之表现;全血细胞减少,网织红细胞减少,并能除外引起上述血液或骨髓改变的其他疾病。诊断明确后注意寻找可能的发病因素。

1987年6月中华血液学会第四届再生障碍性贫血学术会议修订的再生障碍性贫血的诊断标准。

一、全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。

二、一般无脾肿大

三、骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞减少,骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多,有条件者应作骨髓活检)。

四、能除外其它引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性红血蛋白尿,骨髓增生异常综合征中的难治性贫血,急性造血功能停滞,骨髓纤维化急性白血病恶性组织细胞病等。

五、一般抗贫血药物治疗无效。

急性再生障碍性贫血(AcuteAplastic Anemia AAA)亦称重型再生障碍性贫血—Ⅰ型(Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ)诊断标准。

一、临床

发病急,贫血呈进行性加剧,常伴严重感染,内脏出血

二、血象

除血红蛋白下降速度快外,须具备以下三项之二项,①网织红细胞<1%,绝对值<0.015×1012/L(<1.5万/ul);②白细胞明显减少,中性粒细胞绝对值<0.5×109/L(<500/ul);③血小板<20×109/L(<1-2万/ul)。

三、骨髓象

①多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多;②骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。

慢性再生障碍性贫血(ChronicAplastic Anemia CAA)诊断标准。

一、临床

发病慢,贫血,感染、出血较轻。

二、血象

血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性再生障碍性贫血为高。

三、骨髓象

①三系或两系减少,至少一个部位增生不良,如增生良好,红系中常有晚幼红(炭核)比例增多、巨核细胞减少;②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。

四、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫血相同

称重型再生障碍性贫血-Ⅱ型(Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ)。

【鉴别诊断】

本病临床上需和下列有全血细胞减少的疾病鉴别:

一、急性非白血性白血病

起病急,常有贫血、出血及感染,多有肝、脾或淋巴结肿大胸骨压痛。白细胞计数减低,血片中很少或完全找不到原始或幼稚白细胞,但骨髓中原始(淋、粒或单核)细胞明显增多。

二、阵发性睡眠性血红蛋白尿

本病是由于红细胞膜结构的变异,对补体特别敏感而引起的一种获得性慢性血管内溶血。病史中睡眠时发作之血红蛋白尿(尿呈葡萄酒色)。本病于病程中约有1/4-1/2的患者可并发再障,此时骨髓显示增生减低伴全血细胞减少,临床上称为再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征。故两者关系密切,诊断时必需除外阵发性睡眠性血红蛋白尿。后者化验时除网织红细胞增高外,有关溶血试验如酸化血清溶血试验、蔗糖溶血试验、尿中含铁血黄素试验可呈阳性,此外尚有中性粒细胞碱性磷酸酶含量明显降低,而再障却增高。

三、骨髓增殖异常综合征(MDS)

本病是一组病因不明的骨髓造血干细胞造血功能异常的血液病。其特征为外周血中一系或多系血细胞持续减少,一般抗贫血治疗无效;骨髓增生活跃或明显活跃;骨髓中红、粒和巨核系均有形态异常、可见小巨核细胞;多见于老年;预后不良,其终末期多转化为急性非淋巴细胞白血病,或严重贫血,出血或感染致死。

其中最难区别的是低增生的骨髓增生异常综合征,本病红系有巨幼样变和环形铁粒幼细胞,粒系有Pelger-Huet核改变和Bull/-eye myelocyte,血小板机能异常,血小板数与出血不相称,细胞遗传学检查有助于诊断。

四、恶性组织细胞病

本病有全血细胞减少,但往往伴①高热;②肝、脾、淋巴结肿大;③骨髓检查有异常组织细胞,与再障有别。

五、急性造血功能停滞

本病常在溶血性贫血、或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生。全血细胞减少,网织红细胞可降至0%,骨髓红细胞系减少,故类似再障。但在病程早期骨髓出现巨大原始红细胞。本病是一种自限性疾病,预后良好,易与再障区别。

六、营养性巨幼细胞性贫血

本病有营养不良的历史,有明显的消化道症状,血象为大细胞性贫血,中性粒细胞核分叶过多,骨髓增生活跃,出现较多巨幼红细胞,血清叶酸或维生素B12值减低,对叶酸或维生素B12治疗效果良好。

七、脾功能亢进

外周血全血细胞减少,但脾脏明显肿大,骨髓增生活跃。

【治疗】

一、防止与毒物接触

在周围环境中凡有可能引起骨髓损害的物质均应除去或避免接触。禁用一切对骨髓抑制作用的药物。

二、支持治疗

(一)重视个人和周围环境的清洁卫生,保持皮肤清洁,用抗菌防腐肥皂和电剃刀,重视口腔卫生、用软牙刷和大便软化剂。各种注射、穿刺均应严格遵守无菌操作技术。白细胞计数特别低者(中性粒细胞<500/mm3或<0.5×109/L)宜予隔离。

(二)、控制感染 预防感染用Co-SMZ,可减低肠细菌感染卡氏肺囊虫肺炎的发生率。控制感染可辅以输注粒细胞,主要的依靠是抗生素,应尽早作细菌培养和药敏感试验,选用有效的抗生素。如发热而引起感染的细菌尚未查明,可先采用大剂量广谱抗生素如氨苄青霉素、庆大霉素及(或)先锋霉素等。

(三)止血 肾上腺皮质激素有减低毛细血管通透性的作用,对皮肤、口、鼻出血的止血作用较好,但如果用药7-10天仍未见效,应即停止继续使用,以免招致或扩散感染,在出血较严重尤其是内脏出血时,最好给病人输入浓缩的血小板。输血小板,因同种异体致敏,效果很快减低,最后变为无效。若同时用治疗剂量的丙种球蛋白输注,可恢复血小板功能。如伴有严重子宫出血,可给丙酸睾丸酮,每日50mg,肌注,于月经来潮前10天开始,至月经来潮时停用,严重鼻出血需局部填塞。

(四)输血 输血是治疗中一个重要措施,但不应滥用,输血的主要适应征是贫血较严重者。血红蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜输血,多次输血的危险有①增加传染病毒性肝炎的机会;②增加以后输血反应的机会;③增加对移植物HLA的免疫反应;使以后如果需要骨髓移植时成功的机会减少;④许多次输血后可发生含铁血黄色素沉着症,甚至血色病,造成肝和胰腺机能障碍。

三、刺激骨髓造血功能的药物

多种药物曾被用来刺激骨髓的造血功能,但大多无效。目前应用最多的有雄激素。

(一)雄激素 雄性激素作用原理为:①可使促红细胞生成素产生增多,促使正铁血红蛋白合成;②直接促使干细胞从G0期进入G1期,提高祖细胞对红细胞生成素的反应,这类药物对较轻的慢性病例疗效较好,但对重型病例无效。丙酸睾丸酮,成人剂量为50-100mg肌注,每日一次。至少用药4个月,缓解病例中血红蛋白恢复较好,白细胞次之,血小板常不能接近正常。副作用有毛发增多痤疮、女性停经阴蒂肥大;声音低哑、乳房缩小、男性性欲亢进。臀部肌肉注射处,常发生硬块。

羟甲雄酮(Oxymetholone)及氟羟甲雄酮(Fluoxymetholone)常用剂量为每日100mg口服,康力龙(stanozolol),每日6mg,分3次口服。这类药物疗效较高、可以口服和副作用稍轻。但对肝功能有损害,在治疗中经常要注意肝功能试验的结果。

(二)肾上腺皮质激素 少数病人治疗后贫血减轻,多数病人效果不明显。但近年有人认为肾上腺皮质激素可消除炎症和渗出,从而改善骨髓微循环,同时抑制免疫反应,有助于干细胞的生长与发育。强的松每日20-40mg,分三次口服。重型再障用甲基强的松龙(methylprednisone)成人每日1g,三日为一疗程。间隔适当时间再用第二疗程,据称此疗法有一定的疗效。

(三)其他 左旋咪唑、硝酸士的宁、一叶秋碱、碳酸锂、氯化钴、胸腺素、莨菪类药物,心得安、铜蓝蛋白、胎肝输注、全胚注射液等尚在试用中。

四、免疫抑制剂

猪-抗胸腺细胞球蛋白(ATG),15mg/kg/d,加地塞米松5mg,静脉缓滴,或同时强的松每日1mg/kg,内服,共5天,骨髓部分或完全恢复可达40-60%。ATG的副反应有血清病红斑、发热、寒战、关节痛、浆膜炎、血小板减少等。10%患者晚期可发生造血异常、阵发性睡眠性血红蛋白尿和白血病等。近年有试用环孢菌素A(CyclosporineCSA)者,对SAA有一定效果。

五、中医治疗

中医认为本病属于“内伤血虚”或“虚劳亡血”。按中医理论,肾主骨,骨生髓,故治疗宜从补肾着手,进行辨症施治。

六、脾切除

一般地说,脾切除后不能改善骨髓的造血功能,但红细胞破坏过多为贫血重要因素时,脾切除后,贫血常可减轻,输血次数减少。要慎重选择病例,凡属骨髓增生程度尚好,有溶血成分(输血间隔突然缩短),用激素治疗暂时有效或经长期治疗未获好转者,可选用脾切疗法。

七、骨髓移植

骨髓移植用于治疗重型再障病人,最好在起病后不久,未经输血(未经输血者骨髓移植存活和可能治愈可达80%,如已接受多次输血则存活率下降至40-50%),尚未发生感染,年龄在30岁以下者,预处理用环磷酰胺,不行全身照射,以免间质性肺炎和白内障。用MTX和Cyclosporine预防移植抗宿主病(GVHD)。双胞胎之间的骨髓移植,第一次不进行预处理,如第一次失败后,经免疫抑制剂预处理后,行第二次骨髓移植,可获得成功。

八、造血生长因子

因为骨髓功能缺陷,循环中促红细胞生成素水平极度增高,故重组人促红细胞生成素对本病治疗的价值尚属可疑。GM-CSF和IL-3对粒系和巨核细胞的祖细胞起作用,其使用也可能有价值,当前临床试用表明对再障的疗效,至少是暂时的。

【预防】

一、防止滥用对造血系统有损害的药物,特别是氯霉素、保泰松等一类药物,必须使用时,加强观察血象,及时采取适当措施。

二、长期接触能引起本病的化学、物理因素的人员,应严格执行防护措施,严格遵守操作规程,防止有害的化学和放射性物质污染周围环境。

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