脓毒症需采用综合治疗策略

  发病机制复杂,单一的治疗方法难以奏效

  □李春盛

  脓毒症的本质含义为机体受到病原微生物侵入而引起发热、呼吸加快、脉搏加快、白细胞升高或降低的炎症反应现象。从这层意义上讲,其实自从有人类社会以来,脓毒症这一疾病或综合征就已存在。作为一种疾病,它一直伴随人类社会从远古走到现在,相信也会一直持续到将来。

  目前,脓毒症的治疗已陷入困境,如何寻找新的治疗思路是摆在我们面前的迫切任务。

  困境:

  发病率居高不下

  人类生息繁衍,与疾病作斗争的历史其实也是一部研究和治疗脓毒症的历史。但使其真正为临床医学重视的是在1991年美国胸科协会/危重病医师协会联合会议定义全身炎症反应综合征(SIRS)/脓毒症之后。在此之前,此类综合征或疾病一直存在,只是不叫脓毒症而已。在有明确的感染灶,或感染部位时多将其称为某部位的炎症,如肺炎或胆囊炎;当感染灶不明,或找不到明确病原微生物存在,但确实证明有感染灶时,常常称之为败血症,但其实质内容是一样的。

  毋庸置疑的是,感染或脓毒症一直是战伤和平时影响人类存活的主要疾病。后来,随着磺胺药问世,青霉素能工业化生产并广泛地应用于临床抗感染治疗以来,对感染性疾病——脓毒症的治疗产生了革命性的甚至是里程碑式的影响。当时1000单位青霉素就能治愈一例肺炎,创造了医学史上的奇迹。此后有各种类型抗生素,抗结核药、抗病毒药、抗真菌药和抗寄生虫病药相继问世,很多人因此乐观地认为,人类与脓毒症的斗争暂可歇一口气,战胜脓毒症之时指日可待。

  但是,在进入21世纪时,脓毒症并不是被战胜或消灭了,而是发病率仍然居高不下,患者越治越多。据美国疾病控制与预防中心报告,严重脓毒症发病数在最近10年中增加了139%;美国每年至少有75万例新发病例;脓毒症在疾病死亡原因中占第11位,有人甚至认为仅次于心血管疾病。

  这一现象引起世界医学界的重视,使全世界急危重病医学专家于2001年聚集华盛顿召开了“国际脓毒症定义会议”,对脓毒症概念定义和诊断标准进行了重新规定;2002年又发布了巴塞罗那宣言,发誓要在未来5年内将脓毒症死亡率下降25%。为达此目的,2004年又起草了《拯救脓毒症/脓毒性休克治疗指南》在世界范围内公告。但令人遗憾的是,截至2007年底,对于脓毒症的治疗仍然收效甚微。2008年新年伊始又公布了第二版《拯救脓毒症运动,严重脓毒症/脓毒性休克治疗2008国际指南》。

  这一切足可以证明脓毒症治疗的困难和医学界给予的重视。

  究因:

  影响因素多种多样

  为什么脓毒症治疗如此困难,而致使死亡率居高不下?究其原因是复杂的,影响因素是多方面的,大致包括以下几点。

  由于医学科技的进步,使人的预期寿命越来越长,老年特有的生理免疫功能低下造成易发生脓毒症;

  医学的进步使原本致死的慢性病得以延续,如血液净化技术使慢性肾功能不全、肝功能不全者生命得以延长;化疗、放疗使晚期肿瘤者生命延长;新的治疗方法可使某些恶性肿瘤患者带瘤生存,这样就使得感染机会增加;

  多种慢性病重叠交织在一起,造成免疫功能低下;

  有效的治疗技术手段已使一些难治疾病得到治疗,使一些过去的次要问题逐渐凸显上升为主要问题,如冠心病介入治疗或搭桥治疗技术,虽使心脏缺血问题得以解决,但心功能问题逐渐凸显,最后易形成心衰合并肺感染;器官移植之后长期使用免疫抑制剂使易感染、难治性感染问题上升为主要矛盾;

  环境、人与自然和谐遭到破坏,病原微生物产生耐药性;

  在救治危重病或做各种有创检查时需要身体内插入各种导管,由此容易造成感染;

  静脉内营养使胃肠道空置造成细菌毒素易位,发生“自体中毒”,即内源性的脓毒症。

  如此种种不一而足,均是造成脓毒症发病率有增无减的主要原因。

  困惑:

  单一治疗方法收效甚微

  脓毒症的发病机制很复杂。从目前的基础研究可知,脓毒症发病绝不仅仅是病原微生物侵入人体引起的炎症防御性反应,还涉及到一系列全身整体反应。从基因层面上看,同样接触同一种病原微生物,为什么有人易感染而有人则不发病;有人发病易治,有人则在得病后很短时间内陷入多个脏器受累导致不治?这就是基因易感性。其次还有致病微生物作用的超强效应和机体反应:炎性因子细胞介质瀑布性释放,即形成所谓的炎性介质级联效应;凝血机制,微循环状态和缺血再灌注损伤等等。

  理论上这些机制均参与脓毒症的发病过程,但在这一系列过程中哪一阶段、哪些因素处于主要矛盾,哪些因素处于从属地位;他们之间如何相互影响,如此等等还远远没有搞清楚。

  正因为没有搞清楚,才给治疗带来一系列困惑。如用抗菌药物治疗革兰氏阴性和革兰氏阳性菌感染的脓毒症,用抗病毒药治疗病毒感染,抗真菌药治疗真菌感染均未取得预期效果;应用内毒素、外毒素抗体治疗也宣告失败,由此考虑到是细胞因子或炎性介质在脓毒症发病机制中起到关键性作用。但令人遗憾的是,针对肿瘤坏死因子(TNF)-α抗体,白介素族的抗体的治疗也未取得明确效果。其他如应用免疫治疗、扩张微循环、抗凝治疗、调节植物神经及内分泌系统的治疗也收效甚微。

  反思:

  应采用综合治疗策略

  是什么原因导致脓毒症治疗陷入如些尴尬的境地?在与脓毒症斗争的漫长岁月中,我们能有哪些经验和教训值得反思或总结?

  从上所述我们可以看出,脓毒症的治疗绝不是单纯的抗感染、清除病原微生物或针对某种物质进行抗体治疗所能解决的。这种“单纯的军事观点”或“头痛医头,脚痛医脚”的临床治疗思路已给我们深刻的教训。

  就某一靶点针对某一病因,应用针对性强的拮抗剂或杀灭剂并未从根本上解决问题,像这样的问题在医学上已屡见不鲜。让我们回顾糖尿病的治疗历程就很能说明问题。糖尿病主要问题是胰岛素分泌相对不足或绝对不足所致,似乎补充胰岛素就可以完全解决问题,一劳永逸了,但事实并非如此。截至目前,几十年过去了,糖尿病仍是威胁人类健康的一个重要问题。

  与糖尿病类似的是脓毒症的治疗,尽管有抗菌药、抗病毒、抗原虫、抗真菌的药物,且加上病灶清除,拮抗内毒素,TNF-α、白介素族类抗体加上激素、抗凝治疗、呼吸机、人工肾等多种方法和多种措施治疗,脓毒症死亡率仍居高不下。

  任何治疗手段都是双刃剑,既有有利的一面又有它的副作用。例如,脓毒症应用血液净化技术治疗可以消除炎性因子或有毒的物质,但这种治疗也易使炎症扩散,促使病情更进一步加剧;在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)应用人工机械通气时,可以改善氧合,但也可使炎性介质向远端扩散,造成远处器官损伤;应用广谱抗菌药广覆盖杀灭致病菌是最有效的治疗手段,但在抗菌治疗的同时,患者抵抗力也会随着时间的推移逐渐下降,杀灭了敏感菌而选择出劣势菌的生长,使原本是条件致病菌的微生物逐渐成为主要致病菌,如单纯疱疹病毒感染、巨细胞病毒感染、真菌感染、卡氏肺囊虫病……致使感染此起彼伏,接连不断,造成患者病程拖延甚至死亡。

  从这个角度上讲,抗感染药物、病原微生物与机体免疫力三者彼此消长是此类疾病能否治愈的关键。由此可以认为,脓毒症的治疗不是单纯的一药、一种方法所能解决的问题,而是需要进行综合评估,分层、分时,因时、因地、因人采用综合治疗,也就是近期提出的“捆绑式治疗”或“集束治疗”的观点。

  最为启发人深思的,就是要采用中医中药整体观的治疗观点,把脓毒症当作一个整体,正确处理好局部(感染灶)与整体关系、致病因子与机体抵抗力的关系,采用审时度势、因势利导,达到战而胜之目的。只有致病因素和抗病因素达到平衡,脏器功能间达到和谐才能使患者逐渐康复。

  脓毒症治疗是一个很复杂的问题,如果想在脓毒症治疗方面有所作为或突破,就需要新思维:借助现代医学新技术、新方法和新药物,结合我国传统文化中独有的辨证论治、整体观、同病异治、异病同治、扶正祛邪、个体化治疗等哲学思维方法,两者相辅相成相得益彰,可能是将来脓毒症治疗的一个新路子。

  (作者为首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科主任)