胃癌的化疗_【中医宝典】

　　第一节　概

　　述胃癌在我国发病转高，早期病例以手术为主，但术后常有转移，故加强综合治疗的研究十分需要，还有不少病人就诊时已无手术指征，因此化学治疗在胃癌的治疗中占有重要位置。近40多年来，由于对肿瘤生物学的深入研究，肿瘤药物治疗的迅速发展，已有可能治愈少数恶性肿瘤，化学治疗已成为一门重要的学科。目前化疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，结合手术治疗、免疫治疗提高了肿瘤病人的生存率。1950年前，急性淋巴细胞白血病生存小于5个月，目前中位生存超过4年。儿童肾母细胞瘤单纯手术治疗，治愈率仅为20％，手术加放射治疗和放线菌素D的综合治疗，治愈率已达81％。80年代以后，人们开始进一步研究如何提高化疗药的疗效，并探索肿瘤对化疗药产生抗药性的原因。第二节　常用化疗药分类、作用机制及一些新的使用方法一、常用化疗药的分类及作用机制

　　（一）传统分类 ⒈烷化剂主要有环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺、氮芥（HN2）、马利兰（BUS）、环已亚硝脲（CCNU）、卡氮芥（BCNU）等。 ⒉抗代谢药主要有甲氨蝶呤（MTX）、6-巯基嘌呤（6-MP）、氟脲嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）等。 ⒊植物类主要有长春新碱（VLB）、喜树碱（VCR）、三尖杉（HRT）鬼臼乙叉甙（VP-16）、紫杉醇（TAXOL）等。 ⒋抗癌抗生素主要有放线菌素D(ACTD)、丝裂霉素（MMC）、博莱霉素(BLM)、阿霉素（ADM）、表阿霉素等。 ⒌杂类主要有甲基芐肼（PC2）、六甲密胺（HMM）、顺氯氨铂（DDP）等。 ⒍激素类黄体酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、肾上腺皮质激素类、三苯氧胺、甲状腺素等。

　　（二）按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同分类

　　按化疗药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同可将其分为两大类，即细胞周期非特异性药物（CCNSA）和细胞周期特异性药物（CCSA）。

　　CCNSA能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G0期细胞，这类药物包括烷化剂、抗癌抗生素和激素类，其作用特点是呈剂量依赖性，即其杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比，大剂量间歇给药是发挥疗效的最佳选择。

　　CCSA主要杀伤增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感。在增殖期细胞中，S期和M期对其最敏感。这类药物包括抗代谢物和植物类，其作用特点是呈给药时机依赖性，小剂量持续给药为最好的给药方式。

　　（三）从分子水平及作用机制方面分类

　　从分子水平及作用机制方面可将化疗药物分为四类：

　　⒈直接破坏DNA的药物

　　⑴铂类配合物：如顺铂、卡铂。此类药物利用铂部分与DNA同一条链的碱基或两条链的碱基形成交叉联结。

　　⑵烷化剂：如环磷酰胺、马利兰等。这类药物可引起DNA分子内鸟嘌呤碱基N7或腺嘌呤N3分子的交联。其反应过程为：烷化剂中一个基团形成亚胺离子，进而形成正碳离子，并与DNA中GN7反应；同时烷化剂分子中另一个基团也以同样的方式作用于DNA分子中另一个GN7，引起DNA双链间或在同一条链的G·G间发生交联反应，亦即这类药物利用烷基中的碳与DNA的亲核碱基之间形成单功能或双功能共价键，双功能烷化剂可引起链内或链间的交叉联结。

　　⑶DNA嵌合类抗癌药：如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。此类药物能插入DNA的双螺旋链，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而抑制DNA、RNA的合成。

　　⒉间接破坏DNA药物

　　⑴影响核酸合成的药物：如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤；6-巯基嘌呤等。氟脲嘧啶在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。

　　甲氨蝶呤可抑制二氢叶酸还原酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，后者传递一碳基因，为合成嘧啶核苷酸和嘌呤苷酸所必需，所以甲氨蝶呤可抑制嘌呤和嘧啶的合成，导致DNA的合成明显受到抑制，此外，甲氨蝶呤对胸腺核苷酸合成酶也有抑制作用。

　　6-巯基嘌呤进入体内，在细胞内必须由磷酸核糖转移酶转为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性，抑制次黄嘌呤核嘌呤核苷酸转为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，因而抑制DNA的形成。

　　⑵博莱霉素、丝裂霉素等通过产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂。

　　⑶鬼臼乙叉苷等可抑制DNA拓扑异构酶，使DNA与酶蛋白结合形成的易解离复合物趋于稳定和僵化，从而使DNA链断裂。

　　⒊有丝分裂抑制剂纺缍丝由若干微管集聚而成，纺缍丝连着染色体，由于纺缍丝微管蛋白的收缩，使染色体向两极移动。植物类药物如长春新碱、秋水仙碱等可与微管蛋白结合，阻止微小管的装配。也有人认为，长春新碱主要影响tRNA，从而选择性抑制微管蛋白的合成，其结果导致纺缍丝形成障碍，染色体不能向两极移动，而停留在中期赤道板上，终因细胞核结构异常而导致细胞死亡。秋水仙碱的C环可与纺缍丝微管蛋白结合，阻止其聚合反应，阻止纺缍丝形成，使其不能发生主动收缩运动，从而使染色体不能向两极运动而致细胞死亡。

　　⒋蛋白质合成的抑制剂某些肿瘤细胞缺乏门冬酰胺聚合酶，不能自身合成门冬酰胺，其合成蛋白质所需的门冬酰胺要从细胞外摄取，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质所需的L-门冬酰胺，就可导致其蛋白质合成发生障碍。

　　嘌呤霉素可在核糖体水平干扰遗传信息的翻译，影响蛋白质的合成。嘌呤霉素含有一个连接于氨基酸的氨基核苷，这一结构与连有末端氨基酸的转移RNA(tRNA)（苯丙氨酰-tRNA）非常相似，因而可被转移RNA误作为正常氨基酸摄取而成了核糖体-mRNA-tRNA复合物，从而抑制正常蛋白质的合成。各类抗肿瘤药物对生物大分子的作用环节总结（图17-2）。

　　二、化疗新的使用方法

　　（一）手术或放疗的辅助化疗

　　目前辅助化疗受到重视，因为近年对肿瘤开始转移时间的看法与过去有明显不同。过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯，先由淋巴道转移，最后经血路全身转移，因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的大部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有少数未被消灭的肿瘤细胞确会成为复发和转移的根源，因此当临床发现肿瘤并进行手术时，事实上大部分患者已有远处转移。因此手术后应当早期配合全身化疗，抓住大部分肿瘤已被切除的机会，及时消灭已转移的微小病灶。

　　（二）新辅助化疗

　　新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，一般给予3个疗程左右。它的作用机制可能不同于手术后6~12个疗程的辅助化疗，因此不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会就越少，因此近年不少肿瘤如乳腺癌采用新辅助化疗。新辅助化疗的优点有：①可避免体内潜伏的继发灶，在原发灶切除后1~7天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；②可避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易转移；③使手术时肿瘤细胞活力低，不易播散等。但目前尚不能肯定其是否能提高肿瘤患者长期生存率。

　　（三）腹腔内化疗

　　目前胃肠道肿瘤虽然根治术后生存率有一定的提高，但是由于大多数病例就诊时较晚，术后复发的机会较多，因此采用腹腔内化疗以期减少腹腔内复发。癌肿发展到一定阶段，病变累及浆膜，就可能出现浆膜面癌细胞的脱落，成为腹腔内游离癌细胞，引起腹腔种植。药代动力学显示腹腔内给药的药物浓度明显高于全身给药。腹腔内化疗应在术中或术后早期开始，此时体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应加快，对化疗敏感；若延缓治疗，肿瘤负荷大，化疗效果差，另外手术时腹腔内粘连松解，而新的粘连尚未形成，药物易达到腹腔内所有的部位。腹腔内化疗主要使用于卵巢癌切除术后有微小的残留病灶、胃肠道癌术后有残留，或有高度复发及转移危险、腹膜间皮瘤等。腹腔化疗给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。腹腔内化疗的并发症有切口感染，腹膜炎、切口出血、化疗药外漏等。

　　（四）动脉灌注化疗

　　动脉灌注化疗与全身静脉化疗相比有以下特点：①局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身体循环药物浓度明显降低。②全身副作用明显降低，而局部脏器药物反应相对较重。③局部灌注所用化疗药的剂量可以大大提高。④疗效明显提高。动脉灌注化疗使用方法主要是将导管插入动脉内并经该导管灌注化疗药物。目前动脉灌注化疗主要用于肝癌的治疗，动脉插管的方法有开腹插管（经胃、十二指肠动脉或经胃网膜右动脉插管）及经股动脉插管。近年来皮下灌注泵的应用大大的简化了动脉灌注的操作。动脉灌注化疗的并发症主要有导管感染、导管堵塞、导管脱落以及化疗本身的并发症如肝功能损害、骨髓抑制等。　第三节　肿瘤化疗的新靶点随着细胞生物学及分子生物学的进展，肿瘤化疗的新靶点不断出现。DNA拓扑异构酶、癌基因及其产物、微管蛋白及钙调蛋白、蛋白激酶C等都是可资利用的新靶点。一、DNA拓扑异构酶以DNA拓扑异构酶为靶点的抗癌药近年来有大量报道：喜树碱、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉甙等都是作用于DNA拓扑异构酶而发挥抗癌作用的药物。（一）DNA拓扑异构酶的生理功能及生化特性 DNA拓扑异构酶能催化超螺旋DNA的解旋反应，是直接参与或影响DNA复制、转录以及细胞分裂时同源染色体分离的重要酶类。 DNA的拓扑异构现象，是指DNA分子在双螺旋的基础上更高层次的结构紧张状态与松弛状态，即超螺旋状态与解旋状态之间的相互转换过程，其中不发生碱基组成或顺序的任何改变。DNA拓扑异构酶是催化这类转化反应的酶，超螺旋的解旋是复制与转录前的必要准备，除缓解张力以利于复制与转录过程的正常进行外，更重要的是暴露DNA分子中的结合位点，使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用，当复制或转录完成后，亲代与子代DNA的分离则又要求由解旋状态恢复或转变到超螺旋状态。真核和原核细胞来源的DNA拓扑酶普遍分为两种类型，即拓扑异构酶Ⅰ（ToPoⅠ）的拓扑异构酶Ⅱ（ToPo Ⅱ），ToPoⅠ的催化机制是先切开双链DNA中的一条链，使链的末端沿螺旋轴按松螺旋的方向转动，而后将切口接合，反应过程中无需能量及二价金属离子的参与；ToPo Ⅱ则是同时切断两条链，让双链DNA从切断处穿过后，再把断离的末端连接起来，并需ATP提供能量，Mg2+也是绝对必需的。人ToPoⅠ的分子量约为1.0×103，是由一拷贝基因（位于第20号染色体）编码的单亚基蛋白：ToPo Ⅱ由两个相同亚基组成的二聚体，分子量近1.7×105，基因亦属于单拷贝，位于第17号染色体。（二）作用于DNA拓扑异构酶抗癌药的作用机制 DNA拓圤异构酶抑制剂的抗癌机制并不是由于抑制该酶的催化活化，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新接合而实现的。正常情况下，ToPo Ⅰ或ToPo Ⅱ在切开单链或双链DNA后，酶蛋白与末端DNA以非共价键结合形成一种暂时性的易解离复合物，在此过程中完成切口的接合。抑制剂作用在于使这种易解离复合物趋于稳定和催化，具体地说，或是使ToPo Ⅰ第723位酪氨酸与单链DNA3′端的磷酸基，或是使ToPo Ⅱ第804位酪氨酸与双链DNA5′末端的磷酸基形成共价键。（三）作用于DNA拓扑异构酶的抗癌药表17-1　作用于DNA拓扑异构酶的抗癌药类

　　型

　　代　表　药　品 ToPoⅠ抑制剂 9-氨基-喜树碱 10，11-亚甲二氧基-喜树碱

　　ToPo Ⅱ抑制剂

　　a.嵌入型：

　　蒽环类阿霉素　柔毛霉素

　　苯丙异喹啉氨萘非特　胺硝萘酞胺

　　蒽二酮米托蒽醌　蒽双咪腙

　　放线菌素放线菌素C　放线菌素D

　　椭圆玫瑰树碱 2-甲基-9-羟基-乙醇羟吡咔唑

　　b.非嵌入型

　　表鬼臼脂素鬼臼乙叉甙（VP16）

　　类异黄酮 GENESTEIN 　二、蛋白激酶C 蛋白激酶（protein kinase C，简称PKC）是一种Ca2+磷脂依赖，需二乙酰甘油活化的激酶。现已证实它在多种生物活性物质调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程中起重要作用，且因其为佛波酯类促癌物的主要作用受体或靶点而愈来愈引起人们的重视。（一）PKC的基本组成及活化 PKC由单一多肽链组成，包含可被Ca2+依赖的巯基蛋白酶分开的二个不同功能的部位，与磷脂、二乙酰甘油（DAG）和佛波酯结合的疏水性调节部位和含有ATP结合点以及底物蛋白结合区域的亲水性催化部位或活动中心，调节部位的功能通常在于通过“关闭”催化中心来“灭活”PKC，某些因子如磷脂，Ca2+，佛波酯等，与调节部位结合则可诱发一种构象变化，“开启”催化部位而活化PKC。 PKC一般以无活性形式存在。但在Ca2+和膜磷脂存在时，DAG可活化PKC。在正常生理条件下，DAG几乎不存在于生物膜上，但可短暂地产生于细胞对外部信号反应时的肌醇磷脂代谢。少量的DAG可明显地增加PKC和Ca2+的亲和力，在Ca2+水平无任何变化的情况下完全活化PKC。在PKC活化的过程中，磷脂酰丝氨酸是不可缺少的因子，其它磷脂可与磷脂酰丝氨酸呈协作关系，因此，各种磷脂在膜脂质双层中的对称分布可能在活化PKC时起重要作用。（二）PKC在抗癌药研究中的应用目前认为，受体介导的肌醇磷脂水解是传递各种信号（如来自于某些激素，神经递质和一些生长因子等的信号）进入细胞内部的共同机制，而肌醇磷脂水解后的最初产物DAG又为PKC活化所必需，所以PKC与信号传导有关，现已证明它是在细胞信息传导过程中起重要作用的调节酶，又是佛波酯类促癌物质的高亲和力体，因此，研究PKC抑制剂有助于抗癌药的合理设计。根据作用部位不同，PKC抑制剂可分为三类：作用于调节区类、作用于催化区类、对调节区和催化区均有作用类。 ⒈作用于PKC调节区的抑制剂 ⑴Calphostin C(UCN-1028C)：Calphostin C是从Cladosporium chadosporioides分离出来的具多醌结构的化合物，其中Calphostin C是PKC特异抑制剂。其作用部位是PKC调节区的佛波酯结合位点，其抑制作用不受磷脂酰丝氨酸和Ca2+浓度的影响。Calphostin C对鼠淋巴细胞性白血病P388有抗肿瘤活性。 ⑵鞘氨醇及衍生物：鞘氨醇（sphingosine）是鞘磷脂酶水解细胞膜鞘磷脂的产物，可作用于PKC调节区的二酰基甘油结合位点，竞争性地抑制二酰基甘油或佛波酯对PKC的激活作用。对α、β和γ亚型PKC的抑制作用相同。在细胞中也抑制PKC介导的细胞反应，但它的特异性较低。N，N-二甲基鞘氨醇和N，N-三甲基鞘氨醇是鞘氨醇的衍生物，与母体相比，它们具有更强的抑制PKC活力的作用。两者对人肿瘤细胞株MKN74，LU65等有明显抑制作用，也可强烈抑制裸鼠肿瘤的生长。 ⑶ET-18-OCH3：该化合物有很强的抗癌活性，在研究它的抗癌机制时，发现它可与磷脂酰丝氨酸竞性地结合PKC调节区而抑制PKC活力。但在某种情况下，它又是PKC激活剂。 ⒉作用于PKC催化区的抑制剂 ⑴Staurosporine及其衍生物：Staurosporine是一种链霉菌属分离出来的生物碱，是最强的PKC抑制剂之一，可抑制移植于裸鼠的人膀胱癌细胞生长。 UCN-01为7-羟基Staurosporine，其抑制PKC的特异性较Staurosporine高10倍。UCN-01在鼠和人肿瘤模型中有较强的抗癌作用。 ⑵白屈菜红碱：白屈菜红碱（chelerythrine）是一种苯菲啶生物碱，其对PCK的抑制作用呈剂量依赖性。它的抑制作用是通过与PKC催化区的直接结合。在体外，它可抑制肿瘤细胞生长，如对L-1210细胞株有强烈的细胞毒性作用。 ⒊作用PKC催化区和调节区的抑制剂 ⑴阿霉素：阿霉素是临床上广泛使用的抗癌药物，它可抑制催化片段活力，又可通过与PKC调节区佛波酯结合位点作用而抑制酶活力。 ⑵地喹氯铵：地喹氯铵（dequalinium）是一类脂溶性化合物，对PKC和PKC催化片段抑制程度相同，又可抑制佛波酯与PKC的结合。地喹氯铵具有抗癌作用，其对肿瘤细胞的毒性远高于对正常上皮细胞的毒性，在动物模型中可抑制致癌物7，12-二甲苯蒽诱发的乳癌生长，且引起肿瘤退化。三、微管微管是细胞骨架系统的一部分，在核分裂期间形成纺锤丝，牵引染色体向两极移动，其在细胞内的活动受到微管蛋白基因、钙调素、微管相关蛋白、着丝点等调控。（一）微管的主要生理功能 ⒈微管构成了细胞的网架，维持细胞形态，固定与支持细胞的位置。 ⒉参与细胞的收缩和伪足运动，是纤毛与鞭毛等细胞运动器官的基本结构成份。 ⒊参加细胞器的位移活动，尤其是染色体的分裂和移位需要压在牵引丝的帮助下进行。 ⒋参与细胞内物质运输，微管在细胞内可能起着输送大分子颗粒的作用，已证明病毒与色素颗粒可沿着微管移动。 ⒌微管与其他细胞器的关系密切，微管在核周围特别密集，并由此向细胞质的外围伸展，同时与核膜有接受联系。核孔的生理功能与微管有关，微管在线粒体的周围常可见，并与线粒体的长轴平行排列，有“桥”与线粒体膜相连。（二）作用于微管的抗癌药的作用机制及分类大多数抗微管类抗癌药是从植物提取的天然产物及其衍生物，如临床上比较常用的秋水仙碱、长春新碱等药物均是通过作用于微管而发挥其抗癌作用。根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药物分为四类： ⒈秋水仙碱、秋水仙酰胺、鬼臼毒素等在微管蛋白上有一个结合位点，其作用机制是抑制微管聚合。 ⒉长春新碱、美登素等在微管蛋白上有两个结合位点，这些药物的作用机制也是抑制微管聚合。 ⒊紫杉醇是目前唯一能促进微管聚合，抑制微管解聚的抗微管药物。 ⒋二苯基哒嗪类化合物，它能抑制微管聚合，但结合位点与上述三类抗微管药物不同。第四节　肿瘤耐药性一、概述影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。有些肿瘤细胞一开始对抗肿瘤药物就具有抗药性，称天然耐药性；有些肿瘤细胞是在化疗过程中产生耐药性的，称获得性耐药。一般来说，对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；然而还有一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，即多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）。耐药产生的机制很多，研究较多的是p-糖蛋白参与的耐药。二、耐药产生的机制（一）DNA修复能力的增强与耐药的关系 DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。当DNA损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780，耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，顺铂处理后4小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到48小时。另外，把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。 Brown等人报道，DNA修复能力增强可能是产生耐药的原因。他们观察到许多对顺铂（CDDP）耐药的细胞移除顺铂所致的链内交叉联结的速度比对顺铂敏感的细胞快；对CDDP敏感的睾丸肿瘤细胞在移除铂配合物方面似乎不如耐药的膀胱肿瘤细胞“精通”，这都提示DNA修复能力增强可能是耐药产生的原因之一。耐双功能烷化剂的肿瘤细胞株与敏感细胞株相比，其DNA交联水平下降，DNA修复功能增强。Batist等报告了一类人类乳腺癌细胞株，对马法兰耐药，并对HN2及顺铂有交叉耐药。用马法兰处理细胞后勤部4小时，耐药株DNA交联与敏感株无明显差异，但在24小时后，耐药株DNA交联仅为敏感株的1/5，说明DNA修复功能显著增强。DNA修复在耐药中所起的作用（表17-2）。亚硝脲类烷化剂产生DNA交联的第一步是G-O6部位烷化，而O6-烷基-鸟嘌呤（O6-AG）转移酶可移去G-O6烷基，从而使交联减少及DNA修复增强。业已发现对亚硝脲类耐药的肿瘤细胞株中O6-AG转移酶明显增加，芐基鸟嘌呤可明显抑制O6-AG转移酶活性，提高肿瘤细胞对BCNU的敏感性。表17-2　DNA修复在耐药中所起的作用人类

　　肿瘤来源部位

　　细胞系

　　药物

　　耐药倍数

　　DNA修复方面的改变 a.膀胱和睾丸 RT112、833k、SUSA CDDP 5倍链内交联修复增加

　　b.结肠 HCT8 CDDP 4倍 DNAα、β聚合酶增加

　　c.宫颈 HeLa Bleomycin 20倍单链断裂修复增加

　　d.头颈 A253 Bleomycin 4~21倍同上

　　e.乳房 MCF-7 Melphalan 3倍移除链内交叉联结增加　（二）P-糖蛋白与多药耐药目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年，Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在1.3×105~1.8×105之间，主要集中在1.5×105~1.8×105之间。P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。 P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物；Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素 ⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA断裂减少。 ⒉蛋白激酶C(PKC)多药耐药细胞内PKC含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。三、多药耐药的逆转肿瘤细胞的耐药性是肿瘤化疗失败的原因之一。为改善化疗效果，现在许多研究集中在逆转耐药的药物上，希望对涉及耐药的不同生化机制有更好的理解，并寻找可能应用于临床的药物。（一）与P-糖蛋白有关的逆转耐药的机制 P-糖蛋白在耐药细胞中大量表达，它可以成为抗肿瘤药物特异的细胞膜受体，在耐药机制中起重要作用。钙拮抗剂（或钙调蛋白拮抗剂）如维拉帕米、异博定、尼卡地平可使耐药细胞部分恢复对化疗药物的敏感性，其中以维拉帕米的作用最明显。维拉帕米对耐药细胞的作用不是通过调节钙浓度，而是与抗癌药物竞争P-糖蛋白的结合位点。但是钙拮抗剂在逆转耐药的剂量下还具有一些副作用，使这类药物临床应用受到限制。（二）亲脂性化合物与逆转耐药的关系在亲脂性细胞毒药物存在下，肿瘤细胞很易产生耐药性，且大多数有膜P-糖蛋白过度表达。P-糖蛋白能够将药物从细胞内泵出细胞外，因而细胞内药物聚集减少。根据以上事实，Hofsli等推测出其它非细胞毒亲脂药物可能也被P-糖蛋白系统识别结合并泵出细胞膜。它们设想用高浓度非细胞毒亲脂药物与P-糖蛋白作用，使其结合位点达到饱和，从而实现逆转耐药的目的，并选了26个毒性比化疗药物低的亲脂性药物进行研究，结果表明其中有19个（73%）可以明显增加放线菌素D在耐药细胞中的聚集，其中阿米替林、普萘洛尔的作用超过了维拉帕米。另外，常用的亲脂性抗生素如红霉素，可明显逆转对阿霉素和放线菌素D具有抗性的耐药细胞。（三）通过其它机制逆转耐药 GST（谷胱甘肽S-转移酶）活性改变是肿瘤细胞对烷化剂产生耐药的一种机制，GST抑制剂使GST解毒功能降低，从而使细胞毒作用增加。 Buthioine Sulfoximine(BSD)能同GSH合成关键酶-r谷氨酰胺半胱氨酸合成酶结合，从而阻断GSH的合成。在体外实验中，BSO在降低细胞内GSH水平的同时成功地逆转了对烷化剂的耐药。 DNA修复抑制剂也可以用来逆转耐药，如阿非迪霉素（aphidicolin）是DNA多聚酶α和γ亚基的抑制剂，当它与顺铂一起作用于耐药细胞2780cp和敏感细胞A 2780时，对两种细胞修复合成的抑制最高可达70%，而且耐药细胞2780cp对顺铂的敏感性增加3.5倍。原钒酸钠是ATP酶的抑制剂，体内逆转MDR作用很强，其作用机制不详。到目前为止，所发现的逆转耐药的化合物中一些更有效的低毒逆转剂应用于临床，可分为六类：①钙拮抗剂；②钙调素拮抗剂；③蒽环和长春碱类非毒性类似物；④各种各样的带正电的疏水化合物；⑤类固醇类和激素类似物；⑥环孢菌素类。随着对耐药机制及其逆转研究的进一步深入，逆转耐药化合物不断发现，相信不久将会有一些更有效的低毒逆转剂应用于临床。四、化疗的展望抗肿瘤药研究经过40多年的历程已发展到一个新的阶段，其研究领域远远超出传统的以核酸及其戀份为靶点的细胞毒药物。癌细胞分化诱导剂、生物反应调节剂及拮抗基因突变、抗促癌等癌化学预防药都是新的研究领域。随着细胞生物学及分子生物学的进步，癌化疗的新靶点不断出现，DNA拓扑异构酶、癌基因及其产物、蛋白激酶C，微管蛋白及钙调蛋白等都是可资利用的新靶点。以生物工程方法研制大分子的新型抗癌药如白细胞介素2(IL-2)、人肿瘤坏死因子（TNF）等有的已经实现，有的即将实现。五、常用的化学治疗方案胃癌在我国发病转高，早期病例以手术为主，但术后常有转移，故加强综合治疗的研究十分需要，还有不少病人就诊时已无手术指征，因此化学治疗在胃癌的治疗中占有重要位置。单一用药：见表3-3-1-5，其中常用的药物有MMC、5-FU、ADM、 DDP、VP-16、FT-207、UFT、HCFU、BCNU和Me-CCNU等，有效率为20%~30%。Lacave等（1985）用DDP（100mg/m2,3周重复）治疗31例，PR3例，有效率19%，中位缓解期为4月。Beer等（1983）用DDP（75~120mg/m2，3周重复）治疗18例，有效率22%，中位缓解期12周。均认为DDP对胃癌有效，并应进一步研究参与一线化疗和联合化疗。表3-3-1-5 胃癌单-药物的疗效药物例数

　　有效例

　　有效率% EPI 22

　　36 ADM 68

　　25 MMC 211

　　30 5-FU 392

　　21 FT-207 19

　　27 UFT 188

　　28 HCFU 65

　　18 DDP 36

　　22 HU 31

　　19 BCNU 33

　　18 CB1384 18

　　17 Triazinate 26

　　15 Mechlorethane 23

　　13 MTX 28

　　11 ACNU 37

　　11 Me-CCNU 37

　　(2)联合化疗：比单一用药的疗效有一定提高，有效率为30%~50%。杨伯琴等采用MF方案（MMC 20mg,iv,1/W×3，以后再给FT-207 600mg/d共20~40g为一疗程）治疗晚期胃癌35门癌45%（5/11），总有效率为51%，其平均缓解期为7.3月，1年生存率为47%。太田（1987）收集文献资料，用MFC方案（MMC 0.08mg/kg+5-FU 10mg/kg+Ara-C 0.8mg/kg,iv,每周1~2次）治疗晚期胃癌431例，有效率为35%（17%~40%）。Levi等（1979）用FAB方案（5-FU 600mg/m2,iv,dl、8；ADM 30mg/m2,iv,dl、28天重复；BCNU 100mg/m2,iv,dl、56天重复，8周为一疗程）治疗35例，CR2例，PR16例，有效率52%。Macdonald等（1980）用FAM方案（5-FU 600mg/m2,iv,dl、8、29、36；ADM 30mg/m2,iv,dl、29；MMC 10mg/m2,iv,dl,8周重复）治疗62例，有效率42%，中位缓解期9月。FAM方案为目前治疗胃癌的常用方案。近年报告EAP方案取得较好疗效，值得进一步研究。Wilke等（1990）报道EAP方案（ADM 20mg/m2,iv,dl、7；DDP 40mg/m2,iv,d2、8；VP-16 120mg/m2,iv,d4、5、6，3~4周重复）治疗145例，总有效率为57%（其中局部晚期病例的有效率为73%，转移病例为49%）。辅助化疗：为了控制肿瘤播散，杀伤术后的微小转移病灶，在手术前、中、后给予化疗。医科院肿瘤医院在胃癌根治术后，有下述情况之一者给予术后辅助化疗1~2年：①低分化癌（不包括0期和IA期）；②局部淋巴结转移；③肿瘤侵及胃壁的浆膜层或浆膜下。也有主张在肿瘤侵及深肌层时即给予辅助疗。关于术后辅助化疗的随机研究结果，目前尚无一致意见。岩永等（1986）收集1984~1986年间51篇胃癌术后辅助化疗的文献资料，分析辅助化疗有效的报道38篇（其中日本33篇），占75%；无效的报道13篇，占25%。Inokuchi等（1984）：报道日本297家医院对2064例作术后化疗，随诊1805例，A组单用MMC，B组用MMC加FT-207（3个月），结果5年生存率，总的A、B两组无差别，但其中Ⅲ期病人，A组为39.7%,B组为48.6%（P=0.036），在肿瘤侵及浆膜和淋巴结转移（+）病例中，A组为27.1%，B组为35.8%（P=0.044），说明这些病例MMC加FT-207长期使用比单用MMC的生存率有提高。中岛等（1980）术后用MFC（MMC+5-FU+Ara-C）加口服5-FU或FT-207治疗二年，结果5年生存率为71.6%，优于对照组（47.7%）。GITSG（美国胃肠肿瘤研究组，1982）观察142例，术后给5-FU—+Me-CCNU，随诊4年生存率为59%，优于对照组（44%）（P<0.03）。但ECDG（东部肿瘤协作组，1983年）观察160例术后用5-FU+Me-CCNUXEG （4年生存率44%）与对照组（47%）两组无差别。SWOG（西南肿瘤组，1983）观察160例，术后用5-FU+ADM+MMC组对照比较，初步结果两组的复发率和生存率无明显差别，但还需更长时间的观察。近年来胃癌的化疗研究有一定进展，但治疗水平仍不高，需进一步研究更有效的新药和新的化疗方案，以及综合治疗。

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