自身免疫性糖尿病治疗曙光初现

　　自身免疫性糖尿病主要包括胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病等。现在，学者们找到了这种糖尿病的一个“软肋”，希望由此取得突破，并最终战胜它。找出发病“始作俑者”：T细胞活化引起“自相残杀”自身免疫性糖尿病的发病被认为是由于遗传易感性和环境因素（如微生物、化学物质、机体营养状况）等共同作用，使机体免疫自稳机制失衡，引起自身免疫损伤。而导致“自相残杀”的“罪魁祸首”就是T细胞的异常活化以及由此产生的自身反应性T细胞，从而产生一系列“六亲不认”的自身抗体（如抗胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、热休克蛋白－60自身抗体），导致胰岛素分泌减少及血糖升高，并最终出现临床糖尿病症状。由此看来，自身免疫性糖尿病作为一种T细胞依赖的自身免疫病，遏制住其发病环节中的“始作俑者”——T细胞活化，就相当于扼住了自身免疫性糖尿病的咽喉。CTLA4分子“竞争上岗”：封住活化必须的“第二把锁”北京大学医学部免疫学系谢蜀生教授一直在从事这方面的研究。他告诉记者，T细胞活化除了需要有第一活化信号（由T细胞表面的抗原识别受体与抗原提呈细胞表面的抗原肽结合产生）外，还必须有第二活化信号（由抗原提呈细胞表面的共刺激分子与T细胞表面相应的配体结合产生）的存在，只要阻断第二活化信号的产生就可以有效地防止T细胞的活化。

　　看来，生命过程真的是很奇妙：T细胞活化就像受严密保护的保险柜一样，拥有两把锁需要两把钥匙才能打开，这确保了T细胞不会被随意活化，类似于保险柜门不会被随意开启一样。研究发现，启动T细胞活化的第二把“锁”通常是T细胞表面的CD28分子，其对应的“钥匙”则是抗原提呈细胞表面的B7分子，当CD28分子和B7分子结合后，将产生共刺激信号，T细胞活化的闸门由此开启。而阻断这一共刺激信号的产生将会使自身免疫性糖尿病的起病路径在此戛然而止。

　　那么，如何阻断呢？研究发现，T细胞表面还有一种CTLA4分子，它与它的“邻居”CD28分子的结构很类似，也能够与“钥匙”B7分子结合，但CTLA4分子和B7分子结合后却无法开启T细胞活化的闸门。显而易见，这种竞争性结合的后果将阻断CD28的共刺激效应，抑制T细胞的活化。科学家们根据这一原理构建了一种CTLA4－Ig融合蛋白，利用它与B7分子高亲和力（其亲和力是CD28分子的20多倍）的特性，专门用来保护“第二把锁”CD28分子不被“钥匙”B7分子开启，从而使T细胞无法活化，进入无能状态。诱导T细胞“自杀”：歼灭活化“漏网之鱼”如此说来，CTLA4－Ig融合蛋白就是针对自身免疫性糖尿病的灵丹妙药了？事情远非如此简单。进一步的研究发现，CTLA4－Ig融合蛋白单独阻断CD28－B7共刺激途径诱导产生的T细胞无能状态在一定条件下可以逆转。更重要的是T细胞还存在一些非CD28分子依赖的活化途径，也就是说仍将有少量T细胞依然能够得以活化，并进一步分化为效应T细胞来“作祟”。面对这一小撮“漏网”的“顽固分子”，人们有办法应对吗？

　　此时，科学家祭起了又一件“法宝”——诱导凋亡。凋亡是指细胞的一种生理性、主动性的“自觉自杀行为”，而非病理性死亡，其过程受着生命活动复杂而精细的调控，这也是生命科学界研究的最前沿领域之一——正是由于发现了细胞凋亡的规律，来自英国和美国的三位科学家分享了2002年的诺贝尔医学和生理学奖。

　　研究发现，在T细胞表面存在一种Fas分子，如果把它也看作一把锁的话，那么它也有与其对应的一把钥匙，科学家把这把“钥匙”称为FasL。当“钥匙”插入“锁孔”后，Fas就会与FasL相互作用，启动一系列分子水平的变化，不过其结果并非使T细胞活化，而是诱导T细胞凋亡，有效抑制T细胞的应答。如果人为地提供外源性的FasL，促进已活化的T细胞凋亡，不就可以使那些“漏网之鱼”（指在CT－LA4－Ig融合蛋白作用后仍然能够活化的T细胞）无处可逃了吗？双功能分子“闪亮出台”：小鼠发病率从80％骤降至13％谢蜀生教授正是看到了这一点，提出把阻断T细胞活化的共刺激效应与诱导已活化T细胞凋亡这两种方法结合起来的设想，希望能够更彻底地阻断T细胞的异常活化。为此，他们构建了一种功能独特的双功能分子——新型的CTLA4－FasL融合分子，在两个不同层次上，设置了阻止T细胞活化和应答的屏障，有效防止T细胞介导的自身免疫病的发生。

　　在实践中，研究人员还惊喜地发现，CTLA4与FasL的共同作用并非1＋1＝2那么简单，两者还具有明显的累加协同效应，也就是说1＋1＞2，比如阻断CD28提供的共刺激效应可以使T细胞对凋亡作用更为敏感。

　　漂亮的实验结果也印证了这一点：课题组应用转基因技术在实验小鼠体内表达出CTLA4－FasL融合分子后，发现自身免疫性糖尿病的发病率由80％骤然降为13％，血糖和胰岛素水平也基本维持正常。这项受国家自然科学基金重点项目和北京大学“985”计划资助的研究至此圆满地告一段落，特别是研究论文近期发表在影响因子高达8.063的《基因治疗》上，更表明了国际同行对这一创新成果的认可。