肿瘤化疗辅助用药研究进展

　　作者：董梅

　　随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。

　　一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂

　　化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。

　　1.药理学

　　Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解毒剂。口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基- Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II期临床研究中，Mesna 在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。

　　口服应用后，Mesna 的生物利用度为50-75%，Mesna在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna的终末相半衰期为0.4小时，Dimesna的半衰期为1.2小时。静脉应用Mesna后，在2-4小时内大部分从尿中排出，但口服后8小时才能达到排泄高峰。

　　2.临床应用

　　（1）与IFO合用

　　Mesna可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组：45例接受Mesna（分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的Mesna），46例单用IFO，二组的输液量均为2升。中-重度血尿的发生率在Mesna组为6.7%，而对照组为32.6%（P=0.008）。减轻IFO泌尿系毒性耐保琈esna并不影响IFO的疗效。因此，美国临床肿瘤协会推荐Mesna用于减轻IFO所致的泌尿系毒性。

　　用法用量：

　　a.与标准剂量的IFO（2.5g/m2以下）合用时，如果IFO采用短时静脉注射的方法，则Mesna每天的总剂量应达到IFO用量的60%，分别在IFO应用前15分钟、应用后4小时和8小时分3次静脉冲入；如果IFO采用持续静脉滴注的方法，应先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，余下的40%应持续静脉滴注到IFO结束后的12-24小时。

　　最常用的方法为：IFO1.2-2.0g/m2/d，连用5天，每次IFO持续静脉滴注1小时。IFO应用前，先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，然后在IFO用药后的第4和第8小时分别冲入相同剂量的Mesna二次。

　　Mesna也可采用持续静脉滴注的方法，此时其总量可达到IFO的60-160%。但有研究表明，当Mesna的剂量高于IFO剂量的120%时，胃肠道的毒性会有所增加。因此大多数研究结果支持静脉滴注Mesna的剂量也应为IFO的60%。

　　b.与高剂量的IFO（2.5 g/m2以上）合用时，Mesna确切的应用方式及剂量尚不清楚。由于大剂量IFO进入体内后，它在体内的代谢出现饱和现象，半衰期延长，排泄延缓，因此可能需要更大剂量的Mesna才足以抵御IFO对泌尿系统的毒性作用。

　　c.口服Mesna时，当IFO的剂量<2.0 g/m2/d，应先在静脉应用IFO之前静脉输注IFO总剂量20%的Mesna，以后在第2小时、第8小时分别口服相同剂量的Mesna。有作者对比了静脉应用3次Mesna与静脉应用1次然后口服2次Mesna的疗效，结果表明后者所产生的Mesna在尿路中的浓度足以起到同样的保护作用。

　　（2）与CTX合用

　　高剂量化疗合并骨髓或干细胞移植的过程中，常常要用到大剂量的CTX，此时它的剂量可达到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的发生率可高达30%。Mesna的应用有效地减少了出血性膀胱炎的发生，与水化、利尿、膀胱冲洗等方法合用效果更好。

　　Mesna的剂量通常为CTX总剂量的40%，分4次给药，分别在CTX应用前、CTX应用后第3、6、9小时静脉冲入。

　　（3）对既往应用CTX时出现过出血性膀胱炎的患者或曾接受过盆腔放疗的患者应用Mesna也有一定的保护作用。

　　六.白介素-11 （IL-11）

　　化疗引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少症和血小板减少症是很多化疗药物的剂量限制性毒性。尽管几种生长因子的应用，如促红细胞生长素、集落刺激因子的出现大大减轻了贫血及粒细胞减少症对患者的危害。但血小板减少却是一个一直都未解决的问题。虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但这种作用仅是暂时的，同时还可能出现其它问题：如感染、输血反应、抗体产生。因此临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。

　　在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了TPO（促血小板生长素）、干细胞因子（c-kit片段）、白细胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白细胞介素11（IL-11）显示了较好的作用。重组人的IL-11（rhIL-11）由美国Genetics Institute （GI）公司研制成功，1997年11月经FDA批准上市，商品名为Neumega，它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的的唯一有效的药物。

　　1.生物学特性和药理作用

　　人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生的，它能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明，IL-11能促进血小板计数的恢复，并能缓解骨髓抑制动物的血小板减少症。

　　Neumega是重组人的IL-11，是通过基因工程技术，在大肠杆菌中通过DNA重组方法生产。它由177个氨基酸组成的多肽，分子量为1900D，无糖基化。rhIL-11与天然的178个氨基酸的IL-11比较，末端仅少一个脯氨酸，但两者在体内和体外的活性没有差别。临床前研究表明在rhIL-11作用下，体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上是正常的，形成的血小板在形态、功能和寿命方面也与正常的血小板相同。

　　rhIL-11无论是静脉应用还是皮下注射，其药代动力学均显示线性特点。静脉注射不同剂量的rhIL-11时，其血浆半衰期均为1.8-2.3小时，血浆清除率为2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同剂量的rhIL-11时，血浆半衰期为6.9-8.1小时，生物利用度为69%。反复多次皮下注射其代谢特点无变化。

　　2.临床研究

　　最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究明确了rhIL-11的作用。93例已接受过1周期化疗的患者入组，这些患者在第1周期的化疗中，均因为严重的血小板减少接受过血小板输注。入组患者随机分为3组：第2周期化疗后分别接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰剂治疗共14-21天。结果接受50μg/kg rhIL-11治疗的17例患者中8例没有因为血小板减少再一次接受血小板输注，而安慰剂组的28例患者中仅有1例没有接受血小板输注，其余的27例患者均因为血小板计数≤20000/mm3而接受血小板输注（P<0.05）。提示rhIL-11 50μg/kg能显著减少由于血小板降低而输注血小板事件的发生。

　　另一组77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同样的化疗方案：CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2，所有患者在治疗中均使用G-CSF，按患者是否接受化疗随机分为注射rhIL-11 50μg/kg或安慰剂组。结果需rhIL-11治疗组的40 例患者中仅有13例（32.5%）由于血小板减少接受血小板输注，而对照组的37例患者中有22例（59%）接受血小板输注（P=0.03）。既往未作过化疗的患者，由于血小板减少接受血小板输注在治疗组和对照组分别为27%和41%；既往作过化疗的患者则分别为36%和87.5%，表明rhIL-11在经过多次化疗后出现血小板减少症的患者中仍能获得更好的疗效。同时，它还能缩短血小板计数恢复到50000/mm3以上的时间（9.3天和13.0天，P=0.01）。

　　基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美国FDA批准上市，用于化疗所致严重血小板减少症的治疗。但在自体骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板输注事件的发生率，同时还会出现水肿和较高的心血管系统的不良反应。

　　3.不良反应

　　主要的不良反应为水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难、疲乏，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致血红蛋白、红细胞计数下降，有时患者还需输注红细胞。注射局部可出现疼痛、红肿，还有少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊（由视神经乳头水肿所致）、抗体形成、过敏等。部分患者出现心血管方面的不良反应，如心率不齐、晕厥、心动过速、房颤等。

　　4.用法用量

　　rhIL-11一般在化疗完成后6~24小时开始皮下注射，剂量为50μg/kg，每日一次，连用14天，或直到血小板最低点过后计数≥100，000/mm3方可停药。往往注射5~9天左右血小板数量开始上升，停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平。

　　虽然，rhIL-11是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物，但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等，同时应用中又有一系列不良反应，因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模拟肽、高度亲和的白介素3受体片段IL3-synthokine等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。

　　七.亚叶酸钙（CF）

　　1.生理活性

　　CF（N5-甲酰亚叶酸）是叶酸的活性形式，也是人体一种必需的营养因子。它是四氢叶酸的甲酰衍生物，在体内经维生素B12的作用脱去甲基形成四氢叶酸。后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。N-甲酰四氢叶酸能促使脱氧尿苷酸（dUMP）生成脱氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是参与DNA合成的重要成分。因此，叶酸与嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代谢密切相关。

　　2.药理作用及临床应用

　　（1）与5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的疗效

　　在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氢叶酸的甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中，TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。

　　临床上，5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤，如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现，在晚期大肠癌患者中，单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异（11%和23%，P<0.001）。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议，多数随机对照研究提示低剂量（20mg/m2）与高剂量（200-500mg/m2）相比疗效上无显著性差异。

　　（2）大剂量氨甲蝶呤（MTX）的解救治疗

　　氨甲蝶呤与叶酸的结构相似，并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力，它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制DNA的合成。CF进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，从而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的给予CF可以越过MTX所作用的部位，使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。

　　所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上（一般为2-5g/m2），一般静脉输注4-6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的浓度达到10-5 M以上的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。

　　但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此，MTX治疗后一段时间必须采取解救措施。

　　（3）药代动力学

　　CF口服后几乎可被全部吸收，在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血脑屏障。静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80-90%的药物经肾脏排泄，5-8%的药物经粪便排泄。

　　3.不良反应

　　极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁.

　　4.用法用量

　　（1）与5-FU合用时的最合适剂量目前尚不清楚，常规的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前静脉输注2小时，随后静脉应用5-FU，一般连用5天，21-28天重复治疗。

　　（2）用于大剂量MTX的解救治疗。

　　可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收，因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2-18小时（最晚不超过24小时）开始，剂量为6-12mg/m2，随后每隔3-6小时重复同样剂量给药，一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时，CF的解救时间应适当延长至5-7天，剂量也应加大。

　　CF解救治疗的同时，还要水化、碱化尿液、并给予一定的支持治疗。

　　参考文献

　　1.Zofran （ondansetron hydrochloride） injection and tablets product information. Glaxo Wellcome Oncology/HIV in : Physicians' desk reference, 52nd ed, Montvale, NJ, Medical Economics Company, 1998,1177-1183.

　　2.Kytril （granisetron hydrochloride） injection and tablets product information. Smithkline Beecham Pharmaceuticals in : Physicians' desk reference, 52nd ed, Montvale, NJ, Medical Economics Company, 1998,2836-2840.

　　3. de Bruijn KM. Tropisetron : a review of the clinical experience. Drugs, 1992, 43 （suppl 3）: 11-22.

　　4.Fischer V, Baldeck J-P, Tse FL. Pharmacokinetics and metabolism of the 5-hydroxytryptamine antagonist tropisetron after single oral doses in humans. Drug Metab Dispos, 1992, 20:603-607.

　　5.周际昌，徐兵河，周爱萍. 恩丹西酮（齐鲁）预防非顺铂化疗所致呕吐的III期临床研究。中华肿瘤杂志，1997，19（6）：460-462.

　　6.Perez EA, Lembersky B, Kaywin P,et al. Intravenous （IV） granisetron vs ondansetron in the prevention of cyclophosphamide-doxorubicin-induced emesis in breast cancer patients: a double blind crossover study. Proc Am Soc Clin Oncol, 1996,15:543 （abstract 1764）.

　　7.Pion JM, Fournier C, Darloy F, et al. Oral granisetron vs oral ondansetron, a comparative double-blind cross-over multicenter study of preventive anti-emetic in moderately emetogenic chemotherapy, by the French Northern Oncology Group （FNOG）. Proc Am Soc Clin Oncol, 1996,15:530（abstract 1715）.

　　8.Perez EA, Hesketh P,Sandbach J, et al. Comparison of single dose oral granisetron versus intravenous ondansetron in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy: a multicenter, double-blind, randimized parallel study. J Clin Oncol, 1998,16:754-760.

　　9.张频，冯奉仪，何友兼等.萘西雅注射剂预防化疗药物所致胃肠反应的临床研究。中华肿瘤杂志，2000，22（1）：70-73.

　　10. Navari R, Gandara D,Hesketh P,et al. Comparative clinical trial of granisetron and ondansetron in the prophylaxis of cisplatin induced emesis. J Clin Oncol, 1995,13:1242-1248.

　　11. Gralla RJ, Navari RM, Hesketh PJ, et al .Single-dose oral granisetron has equivalent antiemetic efficacy to intravenous ondansetron for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol, 1998,16:1568-1573.

　　12. The Italian group for antiemetic research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med,2000,342:1554-1559.

　　13. Lofters WS, Pater JL, Zee B, et al. Phase III double-blind comparison of dolasetron mesylate and ondansetron and an evaluation of the additive role of dexamethasone in the prevention of acute and delayed nausea and vomiting due to moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol,1997,15:2966-2973.

　　14. 徐兵河，周际昌，周爱萍.恩丹西酮（齐鲁）预防顺铂所致呕吐的III期临床研究。中华肿瘤杂志，1997，19（5）：358-361.

　　15. Crawfold J,Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer （r-metHuG-CSF）.N Engl J Med ,1991,325:164-170.

　　16. 冯奉仪，周立强.基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子防治肿瘤化疗所致的白细胞减少。中华肿瘤杂志1998，20（6）：451-453.

　　17. Maher D, Green M, Bishop J, et al. Randomized, placebo controlled trial of filgrastim （r-metHuG-CSF） in patients with febrile neutropenia （FN）following chemotherapy（CT）. Proc Am Soc Clin Oncol, 1993,12:434（abstr）.

　　18. Kemp G, Rose P, Lurain J ,et al. Amifostine pretreatment for protection against cyclophophamide-induced and cisplatin-induced toxicities: Results of a randomized control trail in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol, 1996,14:2101-2112.

　　19. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L,et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breasr cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med, 1996,335:1785-1791.

　　20. Patterson AHG, Powel TJ, Kanis JA, et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol,1993, 11: 59-65.

　　21. Van Holten-Verzantvoort ATM, Kroon HM, Bijvoet OLM, et al. Palliative pamidronate treatment in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol,1993,11:491-498.

　　22. Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, et al. Clodronate decrease the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone, 1996,19: 663-667.

　　23. Van Holten-verzantrvoort AT, Hermas J, Beex LV, et al. Does supportive pamidronate treatment prevent or delay the first manifestation of bone metastases in breast cancer patient? Eur J Cancer, 1996,32A:450-454.

　　24. Loyama, Uchida T, Takanuki F,et al. Pharmacokinetics of recombinant human interleukin-11（rhIL-11） in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol, 1997,43:571-578.

　　25. Tepler I, Elias L, Smith II JW,et al. A randomized placebo-controlled trial of recombinant human interliukin-11 in cancer patients with severe thrombocytopenia due to chemotherapy. Blood, 1996,87（9）:3607-3614.

　　26. Isaacs C, Robert NJ, Bailey FA, et al. Randomized placebo-controlled study of recombinant human interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin. J Clin Oncol, 1997,15（11）:3368-3377.（中华肿瘤医学网）