药物输送技术研究进展

　　药物输送技术的研究始于70年代初，当时研究的重点主要集中在口服输送产品的改进方面，其中最典型的也是最为成功的是将每天三次给药的口服制剂改为每天一次的控释产品。控释产品的出现不仅使许多老产品获得了新生，同时也延伸了其专利保护期。然而，随着组合化学和高通量筛选技术的进步，加上生物信息学的发展，大量的候选药物进入全方位开发阶段，药物输送技术研究的下一个目标就是开发更新的控释产品，以使为数不多的这些候选药具有适合供口服输送的生物药物学性质。 

　　控释产品在肠道内的总通过时间大约为24小时，但大部分时间是在结肠，而不是小肠。 健康人区域药物吸收研究结果显示，小肠近端的相对生物利用度约为70％，其次是小肠中段（30％）和小肠远端（20％），而升结肠仅约10％。肠道远区吸收不良将影响每天一次产品的成功开发，因此在寻找某种药物合适的输送方法前，应利用“胶囊技术”研究人的吸收情况。最近的研究表明，超过40％的新分子水溶性差。为解决药物在肠腔的供应，研究重点多放在使用非水溶剂和／或微乳化上，以改善化合物的体内溶解度。经典的方式是降低药物颗粒粒度，以提高溶解速度。例如，美国Elan公司的纳米晶体药物输送技术（DDT）（它包含一种防止聚集和进一步改善溶解的专利赋形剂）以及SkyePharma和Biorise公司新近从Eurand公司转让的技术。 

　　现在越来越多的生物技术药物进入开发阶段，这些肽和蛋白质在肠道内通常会迅速降解（大分子量低渗透性）。为此，一些公司如Emishpere正在开发一种新型肽样输送剂的独特技术。改变大分子透细胞吸收的化学增强剂和专门改变细胞间紧密结合以利于细胞侧摄入等已引起法规管理上的争论，因为对改变肠道屏障渗透性的潜在不良作用还不清楚。对于生物技术药物，如果人体吸收研究的结果是负的，则在大多数场合下需要改变输送途径，如通过肺、鼻腔或传统的胃肠外给药。 

　　近年来，越来越多的新分子实体（NME）不仅化学结构上复杂，更重要的是，口服给药后药代动力学性能低。高度复杂的肠壁过程和／或流出对开发这类新分子实体药物是一大挑战。据报道，最近美国的AvMax公司已开发了几种可能的技术，其中肠道滞留技术已完成相关实验并正在为进入临床试验作准备。该技术在上肠道保持对幽门螺旋杆菌的局部作用，以治疗消化性溃疡，而这个区域也正是生物利用度最佳的肠道部位。目前Depomed、Kospharms和WestPharmServices等公司在这个领域的研究也相当活跃。 

　　此外，为了保持24小时均衡的血药水平，药物输送最好与人体天然的生物学节律同步（择时给药治疗），先进技术的发展已使之成为现实，如Alza公司研制的“CoveraHS”用于高血压治疗已显示出不凡的效果。 

　　总之，尽管目前用独特的药物输送技术注册的新产品还不多，但随着对受人体天然节律影响的基本疾病过程了解的深入，该领域的发展前景将是很广阔的。