控制药物晶型提高药品质量

  ◆何为药物多晶型

  晶体一般分为立方晶系、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、单斜晶系和三斜晶系等。药物产品中大多数是单斜晶系,其次为斜方晶系,约占28%,可用于直接压片的立方晶系只占约10%。其它晶系的药物在压片之前都要进行预处理,或增加辅料以改善其流动性和可压性。

  晶体是通过结晶过程得到的。结晶过程的改变,不仅会影响结晶的程度,也会影响晶体中分子的组合方式。因此,同样的化学物质,若工艺和结晶过程不同,则药物会产生几种不同的晶型,即药物多晶型。

  多晶型是很多有机药物的普遍现象,它是由于晶体晶格结构的不同而致。不同的多晶型具有不同的能量,在一定的物理条件下,自由能最低者最稳定,其它的多晶型被称为亚稳态,亚稳态晶体熔点较低,溶解度较大,并倾向于转变为稳定态。不同的多晶型在某些物理化学性质上可能有很大的差异。

  由于结晶过程的影响因素较多,其内部结构上会产生晶体缺陷,外形上会有某些歪曲,这些情况能影响晶体的物理性质和机械性质。晶体缺陷则会影响药品的溶出速率和生物利用度。

  ◆多种因素影响晶型

  为确保药物固体制剂中多晶型物为有效晶型,就必须掌握药物晶型的转变规律并加以控制,例如考虑处方中各成分以及粘合剂或溶剂和制剂过程对药物多晶型转变的影响等。晶型转变可分为互变性变化(即可逆性变化)和单变性变化(即不可逆性变化,一般为从亚稳定型转变到稳定型)。在药品生产和贮存时,可能产生晶型转变的因素有:

  干热。药物经干燥或灭菌等工艺进行干热处理时,要观察该温度范围内有无晶型转变。药物的这种转变是在特定的温度下进行的,在该温度下,原子可以具有足以越过阻抗转变的能阈的热能,从而发生晶型转变。干燥使许多伪多晶型物失去结晶水或溶剂分子,通常情况下,无水物的溶出度和溶出速率比含水物大,因此药效也有差异。

  熔融。熔融物冷却时,可能产生多晶型和晶型转变,且其类型因冷却温度不同而异。例如,无味氯霉菌素有两种晶型A型和B型,无效的A晶型经过熔融(87℃~89℃)和快速冷却,可转变为有效的B型。

  粉碎和研磨。药物在粉碎或研磨过程中,将机械能转变为热能,常使其晶型由稳定型转变为非晶型或亚稳定型,从而达到药物细粉比表面积增大进而使其溶出度增大的目的。

  不同的结晶条件或重结晶。不同的溶剂品种和用量、采用不同的混合溶剂及不同浓度、结晶时间、冷却方式和冷却温度等不同的结晶条件,都能影响药物产生不同的多晶型或不同比例的混晶。法莫替丁、吲哚美辛、吲哚拉辛等药物,在不同的结晶条件下均能产生物理性能或化学性质不同的多晶型,所以要试验不同条件以便得到有效晶型。

  压力。片剂在压片过程中,物料由于受压缩会产生热量,使药物多晶型的能量发生变化,引起晶型的转变。这种转变可能使药物的有效晶型增多,也可能使其无效晶型的含量增加,不同晶型会在不同压力下达到平衡。另外,在不同的压力条件下,由于不同部位受力不匀,使不同部位的晶型转变程度也不同。所以,在工艺优化时,应以保证药物有效多晶型为主要研究对象。

  湿度。有些多晶型药物极易吸湿,在较高的湿度环境下,可能发生晶型的转变,如盐酸金霉素有α、β两种晶型,β晶型由于溶解度较大,因此生物利用度较高,但是随着贮存时间的延长,β晶型会逐渐转变为溶解度低的α晶型,这种转变就与湿度有强相关关系。湿度会影响某些药物的晶型转变速度和程度,所以,在药物贮存和生产过程中,控制湿度非常重要。

  新技术的应用。药物载体、纳米技术的应用、高分子材料的应用等都可对药物多晶型产生重要影响。

  因此,在药品的生产和贮存过程中,应控制与上述有关的工艺和贮存条件,以避免产生不良的多晶型药物。

  固体制剂的产品质量和药物疗效受药物多晶型的影响较大,随着人们对其关系认识的提高,对药物多晶型及其性质的研究会不断深入,必将提高药物的质量、安全性和治疗效果。