北京大学揭示二甲双胍作用新机制
北京大学医学部生理与儿茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用,明显升高血浆中的游离脂肪酸浓度。这些多重因素结合在一起,加重了胰岛素抵抗和糖尿病病理过程的发生发展。
二甲双胍作为治疗2型糖尿病经典而有效的药物,已有近50年的临床应用历史。研究发现,经二甲双胍治疗的糖尿病患者血糖降低,同时伴有血浆中游离脂肪酸浓度降低;推测二甲双胍的降血糖作用可能与其降低血浆中的游离脂肪酸浓度,从而增加胰岛素的敏感性有关。然而,长期以来,人们并不清楚二甲双胍降低血浆游离脂肪酸的细胞生物学机制。
徐国恒教授和郭晓慧教授共同完成了这项基础与临床相结合的研究,探讨了二甲双胍作用的新机制。鉴于脂肪组织是体内释放游离脂肪酸的主要来源,他们分离了大鼠原代脂肪细胞,研究了二甲双胍对TNF-a、异丙肾上腺素、高浓度葡萄糖刺激脂肪分解的影响,并对相关机制做了探讨。研究表明,二甲双胍不仅抑制TNF-a引起的慢性脂肪分解,而且还减弱异丙肾上腺素导致的急性脂肪分解。同时,高浓度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用,以及高浓度葡萄糖加重TNF-a和异丙肾上腺素刺激的脂肪分解作用也明显被二甲双胍所抑制。已知TNF-a通过活化细胞外信号调节激酶、下调脂周包被蛋白perilipin,削弱了油滴表面的屏障作用,使脂肪酶易于接触甘油三酯,从而引起脂肪分解增加。而二甲双胍能阻断TNF-a引起的细胞外信号调节激酶的活化和perilipin的下调,这可能是二甲双胍抑制TNF-a刺激的脂肪分解的分子机制。
徐国恒教授的实验室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等几种常用药物对脂肪细胞甘油三酯水解的影响,以期深入了解这些经典药物新的作用靶点和药理作用。
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