脱水长春碱合成新工艺提高收率

  大连理工大学的研究人员日前对脱水长春碱(AVLB)的合成新工艺进行了有益的探索,找到了一条收率更高的新路线。

  AVLB是近年来刚刚被开发出来的抗肿瘤新药,但是,AVLB在长春花中的含量很低,仅占长春花叶干重的0.0003%。因而人们将注意力转移到由长春花中含量较多的文多灵和长春质碱合成AVLB的研究上。目前,AVLB的全合成方法主要有两类,即酶法合成和化学法合成;此外也有半合成的方法,即由VLB脱水形成AVLB。但目前已报道的几种方法,步骤多、操作复杂、不易工业化。

  在实验中,研究人员把20毫克文多灵、21.4毫克酒石酸长春质碱(相当于14.7毫克长春质碱),两者物质的量比为1∶1,加几滴pH值为1的稀盐酸溶解后,加入4毫升三氯化铁(2毫摩尔/升)混匀,密封4℃反应13小时;加适量氨水终止反应(溶液调至pH值7),高速离心,离心后的残留固体用氯仿浸泡,多次混匀后,收集氯仿相挥干得中间物16.4毫克(得率为47.3%);加0.4毫升pH值为1的稀盐酸溶解,向溶解物中加3.5毫升NaBH4(2毫摩尔/升),室温(25℃)密封反应45分钟后,氯仿萃取收集产物,挥发干后加少量甲醇溶解。0℃密封放置24小时后出现结晶物,经多次结晶、重结晶后得到纯化的AVLB为11.9毫克,收率为34.3%(反应产物经高效液相检测,主要物质纯度为86.2%,该产物0℃密封放置后可结晶,经过多次结晶、重结晶得到纯化的AVLB)。科研人员将实验中所得结晶物经紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振氢谱检验,确证为AVLB。

  本方法是在氧化剂Fe3+存在下引发反应,使长春质碱和文多灵连接生成中间物,中间物在NaBH4的作用下还原生成AVLB。研究人员通过跟踪检测产物得到最佳的反应条件。他们发现,本方法有几个最主要的影响因素:Fe3+终浓度与文多灵的物质的量比在180∶1左右时,可以达到最大程度的连接,生成的中间物里面几乎没有未反应的文多灵和长春质碱;Fe3+反应时间在13~17.5小时范围内,反应可以充分进行;NaBH4终浓度与文多灵的物质的量比在100∶1左右时,AVLB产率最大。据介绍,这种新的路线优化了合成AVLB的工艺,AVLB结晶物的收率为34.29%;与文献报道的方法相比,本方法得到的产物收率最高,工艺简单,操作安全,适合生产。