喹诺酮类药物研究的主要动向

　　喹诺酮类药物是20世纪60年代被开发，由萘啶酸发展而来的合成抗菌药物。经过近40年的发展，尤其是近10年来，喹诺酮类药物已成为临床广泛应用的抗菌药物。天津市药检所主任袁雯玮介绍了当前喹诺酮类药物研究的主要动向。

　　◆进一步改善抗菌性能

　　各国竞相研究开发的新喹诺酮类药物有五十多种，其中报导完成与进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验和颇有开发前景的包括巴洛沙星、克林沙星、吉米沙星、欧拉沙星、帕珠沙星、普卢利沙星和西他沙星。这些新喹诺酮类药物的共同特点是，既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。例如，西他沙星抗菌活性强，对临床分离的耐喹诺酮类药物的铜绿假单胞菌的活性比当前临床应用的同类药物强得多。西他沙星本身无抗真菌作用，但与两性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌药合用有明显的协同作用。

　　◆克服耐药性

　　近年来研究表明，喹诺酮类抗菌药物的耐药机制主要有三点：DNA促旋酶亚基A或拓朴异构酶变异；外排体增强；非膜通透性下降。袁雯玮介绍，在耐药性研究中发现：（1）非氟喹诺酮类药物6位上无氟取代的8?甲基喹诺酮、8?甲氧基喹诺酮和8?二氟甲氧基喹诺酮等具有良好的抗菌作用，对于对喹诺酮耐药的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、肺炎链球菌等亦有较强的作用。（2）Pyridone类化合物是作用靶位不同的新的DNA旋转酶抑制剂，其中ABT?719对耐环丙沙星的金葡菌、表葡球菌、肠球菌及MR鄄SA有很强的活性。（3）喹诺酮类药物的非排泵抑制剂MC?207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增强8倍。

　　◆降低光敏反应和提高安全性

　　喹诺酮类药物对光不稳定，在光照下易分解，并产生多种光降解产物，使抗菌活性下降，且产生不良反应。喹诺酮类药物的光不稳定性与其本身的化学结构、化合物的状态、溶液的pH值以及药品所处的环境有关。经研究发现，当8位取代基为甲氧基时，可明显增强其光稳定性。近年来开发的8?甲氧基喹诺酮类药物，如加替沙星、巴洛沙星、帕珠沙星等就是新一代对光相对较稳定的喹诺酮类药物。

　　◆其他

　　此外，袁雯玮还谈到，探索微生物产生的新喹诺酮类药物及探索抗肿瘤、抗病毒的新喹诺酮类药物也是研究的另外两个主要方向。如研究发现假诺卡氏菌产生的CL-13136对幽门螺旋杆菌有极强的选择性抗菌作用；WIN-57294、WIN-64593、A-62176等具有抑制拓朴异构酶Ⅱ的活性；WIN-64593显示较强的抗单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ的活性。