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核苷类似物抗HBV的治疗

　　对于慢性乙型肝炎(乙肝)，目前主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，其中抗乙肝病毒(HBV)治疗是最关键的措施。大量的临床研究证明，抗HBV治疗可以抑制HBV复制，改善肝功能及肝脏炎症、坏死和肝纤维化病变，进而减少和阻止肝硬化和肝细胞性肝癌的发生，提高生活质量，减少传染性和病死率。

　　目前，抗HBV药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。而核苷类似物是近年来抗HBV药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有下面几种：

　　■拉米夫定(Lamivudine)

　　为近年新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用治疗艾滋病(AIDS)，以后发现对HBV和艾滋病病毒(HIV)混合感染有明显的抗HBV作用。动物实验表明，其对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV都有很强的抑制作用。大量临床研究显示，口服拉米夫定100毫克/日，服药2～4周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVDNA阴转率可达90％。治疗1年时，HBVDNA持续阴转率为80％，丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续复常率为60％，但乙肝病毒e抗原(HBeAg)阴转率为20％～25％，HBeAg血清转换率(血清HBeAg阴转、抗HBe阳转、HBVDNA阴转、ALT复常)为15％～20％。治疗1年行肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发而使病情恶化。应用拉米夫定治疗6～9个月以上(多在1年以后)，在HBVDNA多酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异。其YMDD突变率随疗程延长而升高，治疗1年、2年、3年、4年和5年的YMDD突变率分别为24％、42％、53％、67％和69％。发生YMDD突变时，可使HBV重新复制，ALT重新升高，病情复发，但程度较轻。“国内专家组共识”推荐拉米夫定治疗的指征是：应选择治疗前血清ALT明显升高(ALT≥2～5倍正常值上限)，而有HBV明显复制(HBVDNA≥1×105拷贝/毫升)的慢性乙肝病人。拉米夫定对慢性HBV携带者疗效不好，不宜治疗。

　　■泛昔洛韦(Famciclovir)

　　为鸟嘌呤核苷类似物，是喷昔洛韦的前体药，用作口服。泛昔洛韦口服后在体内迅速转化为喷昔洛韦，在细胞内磷酸化为三磷酸喷昔洛韦，具有抗病毒活性，可抑制HBVDNA的多聚酶，阻止病毒进行复制。国外研究，喷昔洛韦125～500毫克，每日3次，疗程16周。治疗结束后HBVDNA阴转率为70％，ALT恢复正常，HBeAg阴转率较低。同时，停药后血清HBVDNA又恢复至治疗前水平。泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱，长期应用也可发生HBV变异。目前主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合应用，剂量一般为500毫克，每日3次。

　　■阿德福韦(Adefovir)

　　为嘌呤类核苷类似物。阿德福韦双酯为阿德福韦的前体药，口服后在体内迅速水解为阿德福韦，在细胞内经腺苷激酶作用，成为双磷酸阿德福韦而具有抗病毒作用。能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒复制。临床试验证明，阿德福韦对HBeAg(＋)或(－)慢性乙肝病人均有降低HBVDNA水平、改善肝功能和肝组织学病变的效果，可用于治疗拉米夫定引起的YMDD突变而致耐药的慢性乙肝病人和乙肝肝移植复发的拉米夫定耐药病人。

　　■恩替卡韦(Entecavir)

　　为环氧羟炭脱氧鸟苷，在体外较拉米夫定的抗HBV作用大30倍。土拨鼠HBV感染的动物模型口服该药0.1毫克/千克/日，共12周，可使血清土拨鼠肝炎病毒(WHV)转阴。以后每周口服0.1毫克/千克，血清WHV继续维持转阴。国外治疗慢性乙肝的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验表明，该药有很强的抗HBV作用，亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人，并可减少肝癌的发生。

　　■β－L－核苷类似物

　　为新一代的核苷类似物，包括左旋脱氧胸腺嘧啶(LdT)、左旋脱氧胸胞嘧啶(LdC)、左旋脱氧腺嘌呤(LdA)。LdT的结构中，在戊糖位上有一羟基，具有特异性抗HBV作用。Ⅱ期临床试验以剂量400毫克/日或600毫克/日给药，治疗52周，可使血清HBVDNA水平下降，ALT复常率为86％，HBeAg阴转率为33％，1年病毒变异率为4.4％。对拉米夫定有部分交叉耐药。

　　上述核苷类似物同其他抗病毒药一样，只能抑制HBV病毒复制而难以彻底清除病毒。且HBV、丙型肝炎(HCV)等均易发生变异，变异病毒对抗病毒药易发生耐药和疗效不好，如HBV前C区和C区启动子变异株感染，干扰素治疗效果差；拉米夫定治疗后的YMDD变异株感染可发生耐药等。

　　核苷类似物的不良反应很轻，与安慰剂组差别不明显。拉米夫定未见有心、脑、肝、肾等重要脏器的毒性和骨髓抑制，亦无血清胰酶升高现象。泛昔洛韦不良反应很轻，可有头痛、恶心和腹泻等，此外有皮疹、幻觉等精神症状，少数有中性粒细胞减少和ALT升高。阿德福韦不良反应轻，但剂量大于30毫克/日时，可引起肾毒性，血清肌酐水平升高，长期治疗者应监测血清肌酐水平，观察肾功能变化。