口腔速释片研究进展

  传统的口服片剂存在“先天性缺陷”:必须用水送服,这对某些特殊人群(如高龄老人、长期卧床病人以及呕吐厉害的病人是一件困难的事;在医院治疗的精神病患者可能将其服用的普通片剂藏于舌下,待医务人员不在时吐掉,从而使得用药剂量减少而致疗效大打“折扣”。近年来,一种新型的口服固体制剂———口腔速释片[口腔内速溶崩解片剂(FastDes鄄solving/DisinteyratingTablets,简称FD鄄DTs)]应运而生,并凭借其独特优势,受到了欢迎。

  所谓口腔速释片,就是在口腔内能迅速溶解或崩解的片剂。此类制剂在遇到唾液时即能迅速溶解或崩解吸收。口腔速溶片最早出现于20世纪70年代后期,Gregory等首先采用冷冻干燥法制造了高孔隙率的药物载体,该载体在口腔内遇到唾液迅速溶解。20世纪90年代后又出现了一些新的专利技术,同样是基于制备高孔隙率的思路,采用了一些新技术,如固态溶液技术、喷雾干燥技术和直接压片技术等。

  ■口腔速释片的特点

  口腔速释片可迅速溶解或崩解,起效快。例如,通过冷冻干燥法制得的FDDTs在37℃水中5秒即可崩解。Wilson等用γ-闪烁照相法研究奥沙西泮(Oxazepam)、劳拉西泮(Lorazepam)速溶片在人体内的情况,证明这两种口服速溶片可在15秒溶解。药物吸收的限速步骤往往是药物的溶解速度,尤其是对于难溶药物来讲,溶解速度慢就会导致生物利用度降低。口腔速释片由于崩解速度快,药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快,能够很快被吸收而起效,同时可减少药物对食道和胃肠道的刺激。部分药物由于速溶,可通过口腔、舌下和舌黏膜转运,吸收入血液,从而避免了肝脏的首过效应。这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。

  ■速溶的机理

  冷冻干燥法和固态溶液法制备的速溶片,其成分中并无崩解剂存在,但它具有极高的孔隙率,且骨架成分多为亲水性成分,当遇到水分时水分可由孔隙迅速进入片剂内部,导致片剂的速溶。

  喷雾干燥工艺在压片时要加入崩解剂和泡腾崩解剂,片剂遇水后,由于崩解剂的吸入膨胀和泡腾剂等所产生的气体的膨胀作用,而导致水分迅速进入和片剂的快速崩解。同时,由于片剂中的明胶或蛋白质等遇水溶解后产生静电荷,相互之间产生了斥力,导致了颗粒之间的相互排斥,这也提高了片剂的崩解溶解速度。

  直接压片工艺制备的速溶片大部分成分均为水溶性,而且所用填充剂粒度极小,可保证其在短时间内的速溶。压片时引入的引湿剂具有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部,此时片剂无论是在外部还是内部都开始迅速溶解。

  ■口腔速释片制备工艺

  骨架材料的组成。冷冻干燥、固体溶液及喷雾干燥工艺都要制备高孔隙率的药物支持骨架。支持骨架的成分一般可选择明胶、糊精、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮等高分子聚合物,其中明胶是最常用的骨架成分,其作用是形成玻璃状无定形结构,使骨架具有一定的强度和弹性。另一类骨架形成成分是包括甘露醇、葡萄糖、半乳糖、环糊精等碳水化合物,其作用一是稳定骨架,二是提高骨架溶解速度,三是使骨架具有一定硬度和美观性,常用的是甘露醇。

  主剂加入的时机。不同的制备方法要求主药加入的时间各不相同。冷冻干燥工艺原则上加入主药可在骨架形成之前,亦可在骨架形成之后加入。一般常选择在冷冻固化之前加入主药。固态溶液技术必须在骨架形成之后加入主药,否则会导致主药的损失。喷雾干燥技术在骨架形成前或后加入主药均可。直接压片技术主药加入的时机同制备传统口服片剂。

  上述几种制备工艺中,冷冻干燥工艺较为成熟,临床效果理想,但具有成本高、需大型冻干设备、生产同期长、孔隙均一性欠佳、不能掩盖药物不良味道等缺点;固态溶液技术,片剂强度较上法为高,且孔隙均一,但溶剂、药物的选择有一定限制,成本高、主剂多需在骨架形成后加入;喷雾干燥工艺片剂强度大,完整性好,但工艺较复杂,药物及辅料选择范围受限;直接压片工艺,成本低,制备工艺简单,但药物剂量不宜过大,且需控制辅料流动性。