第一节 抗结核病药

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抗结核药(antituberculous drugs)中疗效高、不良反应少、患者较易接受的如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等,列为“一线药”。其余为“二线药”,如对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素等,抗菌作用弱,毒性较大,仅用于细菌对“一线药”耐药时。

一、各类抗结核病药

异烟肼

异烟肼(isoniazid,INH)又名雷米封(rimifon)。性质稳定,易溶于水。具有疗效高、毒性小、口服方便、价廉等优点

【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌有高度选择性,抗菌力强,在试管中0.025~0.05mg/L的浓度即可抑菌,较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用。单用时结核杆菌易产生耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药性,如与其他抗结核病联用,则能延缓耐药性的发生并增强疗效。抗菌机制可能是抑制分枝菌酸(mycolic acid)的合成,使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分,因此异烟肼对其他细菌无作用。

【体内过程】口服吸收快而完全,1~2小时后血药浓度达高峰。吸收后广泛分布于全身体液和组织中,当脑膜发炎时,脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。穿透力强,可渗入关节腔,胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中,也易透入细胞内,作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼大部分在肝中被代谢为乙酰异烟肼、异烟酸等,最后与少量原形药一起由肾排出,异烟肼乙酰化的速度有明显的人种和个体差异。分为快代谢和慢代谢型,前者尿中乙酰化异烟肼较多,后者尿中游离异烟肼较多。慢型者在白种人中占50%~60%,在中国人中慢代谢型约占25.6%,快代谢型者约占49.3%。慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶,服药后异烟肼血药浓度较高,t1/2延长,显效较快。快、慢代谢型的t1/2分别为0.5~1.5小时与2~3小时。

【临床应用】适用于各种类型的结核病,除早期轻症肺结核或预防应用外,均宜与其他第一线药联合应用。对急性粟粒性结核结核性脑膜炎应增大剂量,必要时采用静脉滴注。

【不良反应】发生率与剂量有关,治疗量时不良反应少而轻。

1.神经系统毒性 周围神经炎系继发于维生素B6缺乏,多见于营养不良及慢乙酰化型患者,表现为手、脚震颤、麻木,同服维生素B6可治疗及预防此反应。中枢神经系统毒性反应常因用药过量所致,出现昏迷惊厥、神经错乱,偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。因而有癫痫嗜酒、精神病史者慎用。其发生可能与维生素B6的利用降低有关,因此时抑制性递质GABA生成减少。

2.肝毒性 以35岁以上及快代谢型患者较多见,可有暂时性转氨酶值升高。用药时应定期检查肝功,肝病患者慎用。

利福平

利福平(rifampicin)又名甲哌力复霉素(rifampin),简称RFP,是人工半合成的力复霉素类衍生物,为砖红色结晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等优点。

【抗菌作用】利福平有广谱抗菌作用,对结核杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用,对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。对结核杆菌的最低抑菌浓度平均为0.018mg/L,口服治疗量后血药浓度为此浓度的100倍,故可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近,而较链霉素强。结核杆菌对利福平易产生耐药性,故不宜单用。与异烟肼、乙胺丁醇等合用有协同作用,并能延缓耐药性的产生。利福平的抗菌机制是特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶,阻碍mRNA合成,对动物细胞的RNA多聚酶则无影响。

【体内过程】 中服吸收迅速而完全,1~2小时血药浓度达峰值,但个体差异很大。食物可减少吸收,故应空腹服药。t1/2约为4小时,有效血药浓度可维持8~12小时。吸收后分布于全身各组织,穿透力强,能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时,脑脊液中浓度可达血浓度的20%。主要在肝内代谢成去乙酰基利福平,其抑菌作用约为利福平的1/8~1/10。重复口服利福平可透导肝药酶,加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄,形成肝肠循环,约60%经粪与尿排泄,患者的尿、粪、泪液、痰等均可染成桔红色。

【临床应用】主要与其他结核病药合用,治疗各种结核病及重症患者。对耐药性金葡菌及其他细菌所致的感染也有效。还用于治疗麻风病

【不良反应】较常见的为胃肠道刺激症状;少数病人可见肝脏损害而出现黄疸,有肝病或与异烟肼合用时较易发生。过敏反应如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于间歇疗法,出现过敏反应时应停药。利福平可激活肝微粒体酶,加速皮质激素和雌激素等的代谢,因而它能降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。对动物有致畸胎作用;妊娠早期的妇女和肝功能不良者慎用。

利福喷汀与利福定

利福喷汀(rifapentine)和利福定(rifandine)均为利福霉素衍生物。它们的抗菌谱和利福平相同,抗菌效力分别比利福平强8倍与3倍以上,与其他抗结核药,如异烟肼、乙胺丁醇等有协同抗菌作用。此外,它们对革兰阳性与阴性菌也有强大的抗菌活性。利福喷汀(微晶)与利福定的t1/2分别为30与5小时。利福定的治疗剂量为利福平的1/2~1/3,利福喷汀剂量与利福平相同,每周用药1~2次。

乙胺丁醇

乙胺丁醇(ethambutol)现作为一线药应用。

【抗菌作用】乙胺丁醇过去列为抑菌药,近年发现对细菌内、外结核杆菌有较强杀菌作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌,本药仍有效。主要与利福平或异烟肼等合用。单用也可产生耐药性,但较缓慢。抗菌机制可能是与二价金属离子如Mg2+结合,干扰菌体RNA的合成。

【体内过程】 口服吸收良好,迅速分布于组织与体液,2小时血药浓度达峰值,t1/2为8小时,排泄缓慢,24小时内尿排口服量的50%,肾功能不全时可引起蓄积中毒,宜禁用。

【不良反应】视神经炎是最重要的毒性反应,多发生在服药后2~6月内,表现为视力下降、视野缩小,出现中央及周围盲点。反应发生率与剂量、疗程有关,早日发现及时停药,数周至数月可自行消失。此外有胃肠道不适,恶心呕吐及肝功能损害等。

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺(pyrazinamide)口服迅速吸收,分布于各组织与体液,2小时血药浓度达峰值,t1/2为6小时,经肝代谢为吡嗪酸,约70%经尿排泄。酸性环境中抗菌作用增强,故能在细胞内有效杀灭结核杆菌。结核菌对吡嗪酰胺易产生耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药。它已列为抗结核病基本药在短程化疗中应用。过去高剂量、长疗程应用常见肝毒性与关节痛等不良反应,现用低剂量、短程疗法,不良反应已明显减少。

对氨水杨酸

对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid,PAS)其钠盐和钙盐,口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中,但不易透入脑脊液及细胞内。对结核杆菌只有抑菌作用,引起耐药性缓慢,与其他抗结核病药合用,可以延缓耐药性的发生。最常见的不良反应为恶心、呕吐、厌食腹痛及腹泄。饭后服药或加服抗酸药可以减轻反应。

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