第一节 子宫平滑肌兴奋药

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子宫平滑肌兴奋药(oxytocics)是一类选择性直接兴奋子宫平滑肌的药物,它们的作用可因子宫生理状态及剂量的不同而有差异,或使子宫产生节律性收缩,或产生强直性收缩。如用于催产或引产,则希望发挥近似生理分娩的节律性收缩作用;如用于产后止血或子宫复原,则希望引起强直性收缩。如使用不当,可能造成子宫破裂与胎儿窒息的严重后果。因此,必须慎重使用和适当掌握剂量。

缩宫素

【来源与化学】缩宫素(oxytocin;催产素pitocin)和加压素(vasopressin;抗利尿素,antidiuretic hormone,ADU)是垂体后叶激素的两种主要成分,都先在下丘脑的视上核与室旁核的神经元内合成大分子的前激素,然后与载体,后叶激素运载蛋白(neurophysin)结合成为复合体。此复合体含于分泌颗粒中,沿神经轴突(下丘脑-垂体束)以每日约3mm速度转运至垂体;在转运途中,前激素转化为九肽的缩宫素或加压素,然后贮存在神经末梢,当神经冲动到达时即被释放。这一过程类似神经递质;不同之处是作为激素的缩宫素和加压素不是释放入神经突触间隙中,而是通过毛细血管进入血液循环到达远离器官而发挥作用。

缩宫素和加压素都是含有二硫键的9肽,只是3位和8位的氨基酸不同。因此它们的作用既有各自的特点,又有一定的交叉,即缩宫素有较弱的抗利尿和加压活性,而加压素也有轻微的兴奋子宫作用。

垂体后叶注射液是从牛或猪垂体后叶提得的,主要含缩宫素也含加压素,现在常用的催产素可从牛、猪垂体后叶提取,也可人工合成。我国药典规定缩宫素的效价以单位计算,一个单位相当于2µg纯缩宫素。

S────────────S

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缩宫素半-酪-异-谷 · NH2-门 · NH2-半-脯-亮-甘· NH2

 12 3 45 6 78 9

S────────────S

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加压素半-酪-苯-谷 · NH2-门 · NH2-半-脯-精-甘· NH2

 12 3 45678 9

缩宫素和加压素的氨基酸序列

异=异亮氨酸

苯=苯丙氨酸

【药理作用】

1.兴奋子宫 缩宫素直接兴奋子宫平滑肌,加强其收缩。小剂量缩宫素加强子宫(特别是妊娠末期的子宫)的节律性收缩,使收缩振幅加大,张力稍增加(图32-1),其收缩的性质与正常分娩相似,即使子宫底部肌肉发生节律性收缩,又使子宫颈平滑肌松弛,以促进胎儿娩出。随着剂量加大,将引起肌张力持续增高,最后可致强直性收缩,这对胎儿和母体都是不利的。子宫平滑肌对缩宫素的敏感性与体内雌激素和孕激素水平有密切关系。雌激素可提高敏感性,孕激素则降低此敏感性;在妊娠早期,孕激素水平高,敏感性低,妊娠后期雌激素水平高,敏感性高。在妊娠20周至39周之间,敏感性可增加8倍。临产时子宫最为敏感,分娩后子宫的敏感性又逐渐降低。临床资料证明:晚期妊娠应用缩宫素引产者,其中反应快者,血中孕酮值低于反应慢者。

垂体后叶剂与麦角新碱对人子宫的作用

图32-1 垂体后叶剂与麦角新碱对人子宫的作用

A.分娩开始数小时后子宫的活动及肌注垂体后叶2U对子

宫活动的促进作用;

B.分娩七天后子宫的活动及口服麦角新碱0.2mg对子宫

活动的促进作用。

妊娠子宫对缩宫素的敏感性有个体差异,对63例引产成功的初产妇监测资料提示,有效缩宫素滴注速度最低为0.4mU/分,最大可达180mU/分。

已证明在人子宫平滑肌有缩宫素受体,故认为缩宫素通过与受体结合而发挥作用。妊娠期间缩宫素受体数量增加。钙通道的开放引起Ca2+的内流也参与缩宫素的作用机制。也有认为缩宫素作用于蜕膜的受体,促进PGF及PGF的代谢物,13,14二氢15-酮PGF(PGFM)的合成。前列腺素,尤其是PGFM能兴奋子宫并使子宫颈变软、展平及扩张。也发现在缩宫素引产成功的孕妇血浆中PGF和PGFM含量明显升高。

2.其他作用 缩宫素能使乳腺泡周围的肌上皮细胞(属平滑肌)收缩,促进排乳。大剂量还能短暂地松弛血管平滑肌,引起血压下降,并有抗利尿作用。

【体内过程】口服后在消化道易被破坏,故无效。能经鼻腔及口腔粘膜吸收。肌内注射吸收良好,3~5分钟内生效。可透过胎盘。大部分经肝及肾破坏,效果维持20~30分钟。

【临床作用】

1.催产和引产 对于无产道障碍而宫缩无力难产,可用小剂量缩宫素加强子宫的收缩性能,促进分娩。对于死胎过期妊娠、或因患严重心脏病等病的孕妇,需提前中断妊娠者,可用缩宫素引产。用法:一般每次2~5U,用5%葡萄糖液500ml稀释后,先以8~10滴/分的速度静脉滴注,必须密切观察,以后根据子宫收缩和胎心情况调整滴注速度,最快不超过40滴/分。

2.产后止血 产后出血时立即皮下或肌内注射较大剂量缩宫素(5~10U),迅速引起子宫强直性收缩,压迫子宫肌层内血管而止血。但缩宫素作用不持久,应加用麦角制剂使子宫维持收缩状态。

【不良反应】缩宫素过量引起子宫高频率甚至持续性强直收缩,可致胎儿窒息或子宫破裂,因此作催产或引产时,必须注意下列两点:①严格掌握剂量,避免发生子宫强直性收缩。②严格掌握禁忌证,凡产道异常、胎位不正头盆不称前置胎盘,以及三次妊娠以上的经产妇或有剖腹产史者禁用,以防引起子宫破裂或胎儿窒息。

垂体后叶素

垂体后叶素(pituitrin)是从牛、猪的垂体后叶中提取的粗制品,内含缩宫素和加压素,故对子宫平滑肌的选择性不高,在作为子宫兴奋药的应用上,已逐渐被缩宫素所代替。它所含的加压素能与肾脏集合管的受体相结合,增加集合管对水分的再吸收,使尿量明显减少;可用于治疗尿崩症。加压素对未孕子宫有兴奋作用,但对妊娠子宫反而作用不强。加压素还能收缩血管(特别是毛细血管和小动脉),在肺出血时可用来收缩小动脉而止血。它也能收缩冠状血管,故冠心病者禁用。此外,加压素尚有升高血压和兴奋胃肠道平滑肌的作用。

本品不良反应有面色苍白心悸胸闷恶心腹痛及过敏反应等。

表32-1垂体后叶素、缩宫素、加压素作用的比较

作 用垂体后叶素(含加压素10U/ml;缩宫素10U/ml缩宫素(含缩宫素10U/ml;加压素<1U/ml加压素(含加压素10U/ml;缩宫素<1U/ml
子宫收缩作用(人)
未孕++0++
妊娠初期000
妊娠末期+++++++++(偶而++)
排乳作用+++++++++
抗利尿作用+++0++++
血压(人)++--++
冠状血管收缩作用+--++++
肠环状肌收缩作用+++0+++

+:增加;0:基本无作用;-:减少。

前列腺素

前列腺素(prostaglandins,PGs)是一类广泛存在于体内的不饱和脂肪酸,早期是从羊精囊提取,现可用生物合成法或全合成法制成。对心血管、呼吸、消化以及生殖系统等有广泛的生理和药理作用。目前研究较多并与生殖系统有关的前列腺素有前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F(PGF)和15-甲基前列腺素F等。

前列腺素类药物的化学结构

前列腺素类药物的化学结构

与缩宫素不同,上述几种前列腺素对各期妊娠的人子宫都有显著的兴奋作用,仅对分娩前的子宫更敏感些。故除用于足月引产外,对早期或中期妊娠子宫也能引起足以导致流产的高频率和大幅度的收缩。除静脉滴注外,阴道内、宫腔内或羊膜腔内给药,也能有效。前列腺素也可能发展成为一种用于月经过期不久的早孕妇女的催经抗早孕药物。目前正从剂型、给药途径以及提高选择性等方面进行研究。

不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛等胃肠道兴奋现象。

麦角生物碱

麦角(ergot)是寄生在黑麦中的一种麦角菌的干燥菌核,在麦穗上突出如角,故名。目前已用人工培养方法生产。

麦角中含多种作用强大的成分,主要是麦角碱类,此外尚有组胺、酪胺、胆碱和乙酰胆碱等。麦角碱类在化学结构上都是麦角酸的衍生物,可分为两类。

1.氨基酸麦角碱类 包括麦角胺(ergotamine)和麦角毒(ergotoxine),后者是三种麦角碱(ergocristine,ergokryptine,ergocornine)的混合物。口服吸收不良,且不规则,作用缓慢而持久。

2.氨基麦角碱类 以麦角新碱(ergometrine,ergonovine)为代表,口服吸收容易而规则,作用迅速而短暂。

麦角酸和麦角新碱的化学结构

麦角酸和麦角新碱的化学结构

【药理作用】

1.兴奋子宫 麦角碱类能选择性地兴奋子宫平滑肌,其作用也取决于子宫的机能状态,妊娠子宫对麦角碱类比未妊娠子宫敏感。在临产时或新产后则最敏感。与缩宫素的不同,它们的作用比较强而持久,剂量稍大即引起子宫强直性收缩,对子宫体和子宫颈的兴奋作用无明显差别,因此,不宜用于催产和引产。麦角新碱的作用最快最强。

2.收缩血管 氨基酸麦角碱类,特别是麦角胺,能直接作用于动静脉血管使其收缩;大剂量还会伤害血管内皮细胞,长期服用可导致肢端干性坏疽

3.阻断α受体,氨基酸麦角碱类尚有阻断α肾上腺素受体的作用,使肾上腺素的升压作用翻转。但在临床上,此剂量已能引起很多副作用,故无应用价值。麦角新碱则无此作用。

【临床作用】

1.治疗子宫出血 产后或其他原因引起的子宫出血都可用麦角新碱止血,它能使子宫平滑肌强直性收缩,机械地压迫血管而止血。

2.产后子宫复原 产后的最初十天子宫复原过程进行很快,如进行缓慢就易发生出血或感染,因此,须服用麦角制剂等子宫兴奋药以加速子宫复原。常用麦角流浸膏。

3.治疗偏头痛 偏头痛可能为脑动脉舒张和搏动幅度加大之结果,麦角胺与咖啡因都能收缩脑血管,减少动脉搏动的幅度。合用咖啡因还可使麦角胺的吸收速率和血药峰浓度提高到两倍。

4.中枢抑制作用 麦角毒的氢化物称氢麦角毒(海得琴,dihydroergotoxine,hydergine)具有抑制中枢、舒张血管(主要由于抑制血管运动中枢)和降低血压的作用。可与异丙嗪、哌替啶配成冬眠合剂。

【不良反应】注射麦角新碱可致呕吐,血压升高等,因此对妊娠毒血症产妇的产后应用须慎重。麦角流浸膏中含有麦角毒和麦角胺,长期应用可损害血管内皮细胞,特别是肝脏病或外周血管有病者更为敏感。此外,麦角新碱偶致过敏反应。

麦角制剂禁用于催产和引产,血管硬化及冠状动脉疾病患者。

中草药

益母草(Leonurus heterophyllus)为唇形科植物,又名益母蒿,药用全草,全国各地都有分布。有效成分为生物碱(如益母草碱leonurine等)。动物实验显示益母草能兴奋子宫平滑肌,增加子宫收缩频率,也能提高其张力,但作用较脑垂体后叶制剂为弱。临床用于产后止血和促使产后子宫复原。

当归(Angelica sinensis)为伞形科植物,药用其根,为中医妇科常用药物,应用历史悠久。动物实验证明,当归对子宫的作用与其化学成分及子宫机能状态有关。当归所含挥发油成分对子宫有抑制作用;其水溶性非挥发性碱性成分则对子宫具有兴奋作用。当子宫内加压时,当归使其收缩力加强;不加压时,则有轻微抑制作用。用于治疗痛经月经不调

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