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《药理学》 > 第三十一章 作用于消化系统的药物

第一节 抗消化性溃疡药

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消化性溃疡(peptic ulcer)的发病与粘膜局部损伤和保护机制之间的平衡失调有关。损伤因素(胃酸、胃蛋白酶和幽门螺旋菌)增强或保护因素(粘液/HCO3-屏障和粘膜修复)减弱,均可引起消化性溃疡。当今的治疗主要着眼于减少胃酸和增强胃粘膜的保护作用。

一、抗酸药

抗酸药(antacids)是一类弱碱性物质。口服后能降低胃内容物酸度,从而解除胃酸对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激,并降低胃蛋白酶活性,发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。餐后服药可延长药物作用时间。合理用药应在餐后1、3小时及临睡前各服一次,一天7次。理想的抗酸药应该是作用迅速持久、不吸收、不产气、不引起腹泻便秘,对粘膜及溃疡面有保护收敛作用。单一药物很难达到这些要求,故常用复方制剂。

氢氧化镁(magnesium hydroxide)抗酸作用较强、较快。镁离子有导泻作用,少量吸收经肾排出,如肾功能不良可引起血镁过高。

三硅酸镁(magnesium trisilicate)抗酸作用较弱而慢,但持久。在胃内生成胶状二氧化硅对溃疡面有保护作用。

氢氧化铝(aluminum hydroxide)抗酸作用较强,缓慢。作用后产生氧化铝有收敛、止血和引起便秘作用。还可影响磷酸盐、四环素、地高辛、异烟肼、强的松等的吸收。

碳酸钙(calcium carbonate)抗酸作用较强、快而持久。可产生CO2气体。进入小肠的Ca2+可促进胃泌素分泌,引起反跳性胃酸分泌增多。

碳酸氢钠(sodium bicarbonate)又称小苏打。作用强、快而短暂。可产生CO2气体。未被中和的碳酸氢钠几乎全部吸收,能引起碱血症。

二、H2受体阻断药

H2受体阻断药西米替丁等详见第二十九章。

三、M胆碱受体阻断药

M胆碱受体阻断药如阿托品及其合成代用品可减少胃酸分泌、解除胃肠痉挛。但在一般治疗剂量下对胃酸分泌抑制作用较弱,增大剂量则不良反应较多,已很少单独应用。而哌仑西平(pirenzepine)对引起胃酸分泌的M1胆碱受体亲和力较高,而对唾液腺、平滑肌、心房的M胆碱受体亲和力低。治疗效果与西米替丁相仿,而不良反应轻微。

四、胃壁细胞H+泵抑制药

壁细胞通过受体(M1、H2受体、胃泌素受体)、第二信使和H+,K+-ATP酶三个环节来分泌胃酸。H+,K+-ATP酶(H+泵)位于壁细胞的管状囊泡和分泌管上。它能将H+从壁细胞内转运到胃腔中,将K+从胃腔中转运到壁细胞内,进行H+-K+交换。抑制H+,K+-ATP酶,就能抑制胃酸形成的最后环节,发挥治疗作用。

奥美拉唑

奥美拉唑(omeprazole)又名洛赛克(losec),由一个砜根联接苯咪唑环和吡啶环所成。1982年试用于临床治疗消化性溃疡收到明显效果。

奥美拉唑

【药理作用】奥美拉唑口服后,可浓集于壁细胞分泌小管周围,并转变为有活性的次磺酰胺衍生物。它的硫原子与H+,K+-ATP酶上的巯基结合,形成酶-抑制剂复合物,从而抑制H+泵功能,抑制基础胃酸与最大胃酸分泌量。给狗口服2µmol/kg,连续用药一周,胃酸分泌抑制82%。十二指肠溃疡患者每日口服10mg,30mg,连续服药一周。24小时胃内H+活性抑制率分别为37%和97%。本品缓解疼痛迅速,服药1~3天即效。经4~6周,胃镜观察溃疡愈合率达97%。其他药物无效者用药4周,愈合率也高达90%左右。还使贲门、胃体、胃窦处粘膜血流量增加。也使幽门螺旋菌数量下降,约有83%~88%患者的幽门螺旋菌转阴。

胃酸分泌的抑制,可使胃窦G细胞分泌胃泌素增加。用药4~6周,血浆中胃泌素增加2~4倍。由于其促进胃酸分泌作用已被阻断,可发挥胃酸分泌以外的其他作用,如促进血流量的作用,对溃疡愈合有利。

【体内过程】本品口服生物利用度为35%。重复给药,可能因胃内pH降低,使生物利用度增为60%。1~3小时达血浓高峰。其活性代谢产物不易透过壁细胞膜,增高了药物选择性和特异性。t1/2为0.5~1小时,但因抑制H+泵为非可逆性,故作用持久。80%代谢产物由尿排出,其余随粪排出。

【临床应用】对其他药,包括H2受体阻断药无效的消化性溃疡患者,能收到较好效果。对反流性食道炎,有效率达75%~85%,优于雷尼替丁。卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征给药第一天胃酸度降低,症状改善。

【不良反应】不良反应率为1.1%~2.8%。主要有头痛头昏口干恶心腹胀失眠。偶有皮疹、外周神经炎、男性乳房女性化等。长期持续抑制胃酸分泌,可致胃内细菌过度滋长,亚硝酸类物质升高,是否会引起胃嗜铬细胞增生与胃类癌形成,尚无定论。

五、胃泌素受体阻断药

丙谷胺

丙谷胺(proglumide)由于化学结构与胃泌素相似,可竞争性阻断胃泌素受体,减少胃酸分泌。并对胃粘膜有保护和促进愈合作用。可用于胃溃疡,十二指肠溃疡和胃炎。也可用于急性上消化道出血

六、粘膜保护药

前列腺素衍生物

胃粘膜能合成前列腺素E2(PGE2)及前列环素(PGI2),它们能防止有害因子损伤胃粘膜。实验证明它们能预防化学刺激引起的胃粘膜出血、糜烂与坏死,发挥细胞或粘膜保护作用。临床应用比较稳定的作用较强的衍生物。

米索前列醇(misoprostol),性质稳定,口服吸收良好,t1/2为1.6~1.8小时。口服后能抑制基础胃酸和组胺、胃泌素、食物刺激所致的胃酸分泌,胃蛋白酶分泌也减少。给动物应用小于抑制胃酸分泌的剂量,也能预防乙酰水杨酸等引起胃出血、溃疡或坏死,表明有强大的细胞保护作用。治疗十二指肠溃疡4周和8周的愈合率分别为61%和71%。临床应用于胃、十二指肠溃疡及急性胃炎引起消化道出血。其主要不良反应为稀便或腹泻。因能引起子宫收缩,孕妇禁用。

恩前列醇(enprostil)可使基础胃酸下降71%,也可明显抑制组胺、胃泌素和假餐所引起的胃酸分泌。也有细胞保护作用。用于胃溃疡,6周和8周愈合率分别为80%和86%。口服后t1/2α和t1/2β为1.75和34.3小时。主要从尿排出。用途及不良反应同米索前列醇。

硫糖铝

硫糖铝(sucralfate,ulcerlmine)是蔗糖硫酸酯的碱式铝盐,在pH<4时,可聚合成胶冻,牢固地粘附于上皮细胞和溃疡基底,抵御胃酸和消化酶的侵蚀;能减少胃酸和胆汁酸对胃粘膜的损伤;能促进胃粘液和碳酸氢盐分泌,从而发挥细胞保护效应。治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎、返流性食道炎有较好疗效。硫糖铝在酸性环境中才发挥作用,所以不能与抗酸药、抑制胃酸分泌药同用。不良反应较轻,约有2%患者可有便秘。小于1%病人发生口干。偶有恶心、胃部不适、腹泻、皮疹、瘙痒头晕

胶体碱式枸橼酸铋

又名三钾二枸橼酸铋(tripotassium dicitrate bismuthate,枸橼酸铋钾),溶于水形成胶体溶液。本品不抑制胃酸,在胃液pH条件下能形成氧化铋胶体沉着于溃疡表面或基底肉芽组织,形成保护膜而抵御胃酸、胃蛋白酶、酸性食物对溃疡面刺激。也能与胃蛋白酶结合而降低其活性。还能促进粘液分泌。用于胃、十二指肠溃疡、疗效与H2受体阻断剂相似,但复发率较低。牛奶、抗酸药可干扰其作用。服药期间可使舌、粪染黑。偶见恶心等消化道症状。肾功不良者禁用,以免引起血铋过高。

七、抗幽门螺旋菌药

幽门螺旋菌是慢性胃窦炎的主要病因,它能产生有害物质,分解粘液,引起组织炎症。虽然它与消化性溃疡发病的关系有待阐明,但已知消除幽门螺旋菌中明显减少十二指肠溃疡的复发率。因此,根治幽门螺旋菌具有重要意义。幽门螺旋菌在体外对多种抗菌药非常敏感,但体内单用一种药物,几全无效。临床常以甲硝唑、四环素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等的2~3药作联合应用。

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