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《药理学》 > 第二十八章 作用于血液及造血器官的药物

第五节 抗贫血药

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循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。临床常见贫血为缺铁性贫血,也有巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。后者是骨髓造血功能抑制所致,治疗比较困难。缺铁性贫血可用铁剂,巨幼细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗。

铁剂

常用的有硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖酐铁(iron dextran)等。

【体内过程】口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原,可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀,有碍吸收。四环素等与铁络合,也不利于吸收。食物中肉类的血红素中铁吸收最佳。蔬菜中铁吸收较差。一般食物中铁吸收率为10%,成人每天需补充铁1mg ,所以食物中铁为10~15mg就能满足需要。铁的吸收与体内贮存铁多少有关。吸收进入肠粘膜的铁根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用,或与肠粘膜去铁蛋白结合以铁蛋白(ferritin)形式贮存其中。

体内铁的转运需要转铁蛋白(transferrin)。它是分子量为76000的β1糖蛋白,有2个铁结合位。胞浆膜上有转铁蛋白受体,铁-转铁蛋白复合物与受体结合,通过受体调节的胞饮作用进入细胞,铁分离后,去铁的转铁蛋白被释出细胞外继续发挥作用。

铁的排泄主要通过肠粘膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排除体外,每日约1mg。

【临床应用】治疗缺铁性贫血,疗效基佳。口服铁剂一周,血液中网织红细胞即可上升,10~14天达高峰,2~4周后血红蛋白明显增加。但达正常值常需1~3月。为使体内铁贮存恢复正常,待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2~3月。

硫酸亚铁吸收良好,价格也低,最常用。枸橼酸铁铵为三价铁,吸收差,但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用,仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用

【不良反应】口服铁剂对胃肠道有刺激性,可引起恶心腹痛腹泻。饭后服用可以减轻。也可引起便秘,因铁与肠腔中硫化氢结合,减少了硫化氢对肠壁的刺激作用。小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒,表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃,并以特殊解毒剂去铁胺(deferoxamine)注入胃内以结合残存的铁。

叶酸类

叶酸(folic acid)是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。

【药理作用】食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-CH3H4PteGlu作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12,而自身变为H4PteGlu,后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶,传递一碳单位,参与体内多种生化代谢,包括①嘌呤核苷酸的从头合成;②从尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP);③促进某些氨基酸的互变(图28-3)。当叶酸缺乏时,上述代谢障碍,其中最为明显的是dTMP合成受阻,导致DNA合成障碍,细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少,使血细胞RNA:DNA比率增高,出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制,出现舌炎、腹泻。

四氢叶酸及其一碳单位取代物的结构和名称

位置R四氢叶酸及其类似物名称
N5-HH4PteGlu(四氢叶酸)
N5-CH35-CH3H4PteGlu(5-甲基四氢叶酸)
N5-CHO5-CHOH4PteGlu(5-甲酰四氢叶酸)
N10-CHO10-CHOH4PteGlu(10-甲酰四氢叶酸)
N510=CH-5,10-CHH4PteGlu(5,10-甲炔四氢叶酸)
N510-CH2-5,10-CH2H4PteGlu(5,10-甲烯四氢叶酸)

四氢叶酸及其一碳单位取代物的结构和名称

叶酸和维生素B12的代谢及它们的相互关系

图28-3 叶酸和维生素B12的代谢及它们的相互关系

【体内过程】正常机体每日最低需要叶酸50μg,食物中每天有50~200μg叶酸在十二指肠和空肠上段吸收,妊娠妇女可增至300~400μg。食物中叶酸多为聚谷氨酸形式,吸收前必须在肠粘膜经α-L-谷胺酰转移酶(α-L-glutamyl transferase)水解成单谷氨酸形式,并经还原和移甲基作用形成5-CH3H4PteGlu后才吸收入肝及血液,广泛分布于体内。经尿和胆汁排出。

【临床应用】作为补充治疗用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血,由于二氢叶酸还原酶抑制,应用叶酸无效,需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”,大剂量叶酸治疗可纠正血象,但不能改善神经症状。

维生素B12

维生素B12(vitamin B12)为含钴复合物,广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。钴原子带有各种配体如-CN,-OH,-CH3和5′-脱氧腺苷基,因而有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺等维生素B12同类物。药用维生素B12为氰钴胺、羟钴胺,性质稳定。体内具有辅酶活性的维生素B12为甲钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺。

【药物作用】维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。

1.同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸需有甲基B12参与。该甲基是维生素B12自5-CH3H4PteGlu得来,然后转给同型半胱氨酸,5-CH3H4PteGlu则转变成H4PteGlu,促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。

2.甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环,需有5′-脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏,甲基丙二酰辅酶A积聚,导致异常脂肪酸合成,影响正常神经髓鞘脂质合成,出现神经症状。

从以上代谢过程可知,对巨幼红细胞性贫血二药可以互相纠正,但神经症状必须用维生素B12治疗。

【体内过程】维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收,引起“恶性贫血”。吸收后有90%贮存于肝。正常人每天需要维生素B121μg,每天从食物中提供2~3μg,即可满足需要。由于肝有大量贮存,食物中即使无维生素B12,也不易造成缺乏。

【临床应用】主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。

红细胞生成素

红细胞生成素(erythropoietin)是由肾脏近典小管管周细胞(peritubular cells)产生的糖蛋白激素,分子量约34000。现用基因工程人工合成。能刺激红系干细胞生成,促成红细胞成熟,使网织细胞从骨髓中释出。贫血、缺氧时红细胞生成素在肾脏的合成与分泌大量增加。但肾脏疾病、骨髓损伤或缺铁时,此合成增加机制即被破坏。已发现红系干细胞表面有红细胞生成素受体,结合后引起细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加。注射2000~10000U,可用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状

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