第二节 抗躁狂抑郁症药

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躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affectivedisorders),是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作(单相型),或两者交替发作(双相型)。其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关,但5-HT缺乏是其共同的生化基础。在此基础上,NA功能亢进为躁狂,发作时患者情绪高涨,联想敏捷,活动增多。NA功能不足则为抑郁,表现为情绪低落,言语减少,精神、运动迟缓、常自责自罪,甚至企图自杀。

一、抗抑郁症药

常用抗抑郁药为三环类,包括米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)阿米替林(amitriptyline)、多塞平(doxepin)等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。

米帕明

米帕明

【体内过程】口服吸收良好,但个体差异大。血药浓度于2~8小时达峰值,血浆t1/2为10~20小时。广泛分布于全身各组织,以脑、肝、肾及心肌分布较多。主要在肝代谢,基侧链N脱甲基转化为地昔帕明,后者有显著抗抑郁作用。米帕明及地昔帕明最终被氧化成无效的羟化物或与葡萄糖醛酸结合,自尿排出。

【药理作用】

1.中枢神经系统正常人口服本药后,出现困倦、头晕口干、视力模糊及血压稍降等。若连续用药数天,以上症状加重,并出现注意力不集中,思维能力下降。相反,抑郁症患者连续服药后,情绪提高,精神振奋,出现明显抗抑郁作用。但米帕明起效缓慢,连续用药2~3周后才见效,故不作应急药物应用。

米帕明抗抑郁作用机制曾经研究,早期发现利血平能引起抑郁症状,而预先给予米帕明则可防止,但若先用利血平耗竭脑内儿茶酚胺后则无效。表明米帕明必须在脑内有儿茶酚胺贮存时,才能发挥抗抑郁作用。因而推测,米帕明可能因抑制突触前膜对NA及(或)5-HT的再摄取,使突触间隙的NA浓度升高,促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但近年出现的非典型抗抑郁药,并不抑制或仅微弱抑制NA及5-HT的再摄取(如伊普吲哚,iprindole),却仍有较强的抗抑郁作用。此外,米帕明虽可迅速抑制脑内单胺类递质再摄取,但抗抑郁作用的出现却需几周之久,因此增强脑内单胺类递质的作用,只是其复杂作用机制中一个早期环节。

2.植物神经系统 治疗量米帕明能阻断M胆碱受体,引起阿托品样作用。

3.心血管系统米帕明能降低血压,抑制多种心血管反射,易致心律失常,这与它抑制心肌中NA再摄取有关。此外还可以引起体位性低血压及心动过速。心电图中T波倒置可低平。近来证明,米帕明对心肌有奎尼丁样作用,因此心血管疾病患者慎用。

【临床应用】主要用于各型抑郁症的治疗。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好,而对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。

【不良反应】最常见的副作用为阿托品样作用的口干、便秘、视力模糊、心悸等。因易致尿潴留及升高眼内压,故前列腺肥大青光眼患者禁用。中枢神经方面表现为乏力、肌肉震颤。某些患者用药后可自抑制状态转为躁狂兴奋状态,剂量大时尤易发生。极少数患者出现皮疹、粒细胞缺乏黄疸等过敏反应。

【药物相互作用】三环类药物能增强中枢抑制药的作用以及对抗可乐定的降压作用。三环类与安坦等抗帕金森病药或抗精神病药合用,则注意它们的抗胆碱效应可能相互增强。

其他三环类药物的作用比较见表17-3。

其他抗抑郁症药 马普替林(maprotiline)能选择性抑制NA的再摄取。为广谱抗抑郁药,具有奏效快,副作用小的特点。临床用于各型抑郁症,老年抑郁症患者尤为适用。诺米芬新(nomifensine)能显著抑制NA及DA的再摄取,而对5-HT再摄取抑制作用微弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症,老年患者易于接受,疗效比米帕明略高或相似。此外,本药缓解抑郁患者的严重运动迟缓疗效好,这可能与其抑制DA的再摄取有关。

表17-3 三环类抗抑郁药作用比较

药 物T1/2(h)抑制单胺类递质重摄取镇静作用抗胆碱作用
5-HTNA
米帕明9~24++++++++
地昔帕明14~760+++++
阿密替林17~40++++++++++
多塞平8~24++++++

二、抗躁狂症药

躁狂症药(antimanicdrugs)氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症也有效。但典型抗躁狂药是锂制剂。

碳酸锂

碳酸锂(lithiumcarbonate)口服吸收快而完全,2~4小时血药浓度达峰值。锂离子先分布于细胞外液,然后逐渐蓄积于细胞内。锂虽吸收快,但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间。因此,锂盐显效较慢。主要自肾排泄,约80%由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收,故增加钠摄入可促进其排泄,而缺钠或肾小球滤出减少时,可导致体内锂潴留,引起中毒。

治疗量锂盐对正常人精神活动几无影响,但对躁狂症发作者则有显着疗效,使言语、行为恢复正常。实验表明锂盐可抑制脑内NA及DA的释放,并促进其再摄取,使突触间隙NA浓度降低,而产生抗躁狂作用。近来发现,锂盐能抑制肌醇磷酸酶,此酶催化磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)系统中三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)的脱磷酸化反应,从而阻止肌醇的生成。所以锂盐能抑制脑组织中肌醇的生成,减少PIP2的含量。因而认为锂盐是通过干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢,从而发挥其抗躁狂作用的。

临床主要用于治疗躁狂症。对精神分裂症的兴奋躁动也有效,与抗精神病药合用疗效较好,可减少抗精神病药的剂量;同时抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心呕吐等副作用。

锂盐不良反应较多,有个体差异性。用药初期有恶心、呕吐、腹泻疲乏、肌肉无力肢体震颤、口干、多尿。常在继续治疗1~2周内逐渐减轻或消失。此外,尚有抗甲状腺作用,可引起甲状腺功能低下甲状腺肿,一般无明显自觉症状,停药后可恢复。锂盐中毒主要表现为中枢神经症状,如意识障碍昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作。静注生理盐水可加速锂的排泄。为确保用药安全,对服用锂盐患者,应每日测定血锂浓度,当血锂高至1.5~2.0mmol/L时,应立即减量或停药。

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