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《药理学》 > 第十一章 肾上腺素受体阻断药

第一节 α肾上腺素受体阻断药

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α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合,从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenalinereversal)。这可解释为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体,留下与血管舒张有关的β受体;所以能激动α受体和β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消,而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素,它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。对于主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响(图11-1)。

在给肾上腺素受体阻断药前后,儿茶酚胺对狗血压的作用

图11-1 在给肾上腺素受体阻断药前后,儿茶酚胺对狗血压的作用

一、α1,α2肾上腺素受体阻断药

早期的α受体阻断药多属此类,其中,酚妥拉明和妥拉唑啉对α1受体和α2受体的选择性很低,酚苄明对α1受体仅具中等程度的选择性。从作用时间看,又有长效与短效之分。

(一)短效类

本类药物与α受体结合较松,易于解离。是竞争性α受体阻断药。它们可使激动药的量效曲线平行右移,增加激动药的剂量仍可达到最大效应(图11-2)。

短效(左,妥拉唑淋)和长效(右,二苄明)

图11-2 短效(左,妥拉唑淋)和长效(右,二苄明)

α受体阻断药对NA收缩猫脾脏条的影响(自Bickerson)

横坐标:NA深度;从坐标,最大收缩的%;图内为阻断药浓度

酚妥拉明

【体内过程】酚妥拉明(phentolamine)又名瑞支亭(regitine),生物利用度低,口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值,作用维持约3~6小时;肌内注射作用维持30~45分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。

【药理作用】选择性地阻断α受体,拮抗肾上腺素的α型作用,但作用较弱。

1.血管静脉注射能使血管舒张,血压下降,肺动脉压和外周血管阻力降低。其机制主要是对血管的直接舒张作用,大剂量也出现阻断α受体的作用。

2.心脏对心脏有兴奋作用,使心收缩力加强,心率加快,输出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张,血压下降,反射地引起;部分是阻断神经末梢突触前膜α2受体,从而促进去甲肾上腺素释放的结果。偶可致心律失常

3.其他有拟胆碱作用,使胃肠平滑肌兴奋。用组胺样作用,使胃酸分泌增加,皮肤潮红等。

【临床应用】

1.用于外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病等。

2.在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏,可用本品5mg溶于10~20ml生理盐水中,作皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺过量所致高血压

3.用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断和此病骤发高血压危象以及手术前的准备,能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。作诊断试验时,曾有致死的报告,故应特别慎重。

4.用于抗休克,能使心搏出量增加,血管舒张,外周阻力降低,从而改善休克状态时的内脏血液灌注,解除微循环障碍。并能降低肺循环阻力,防止肺水肿的发生,但给药前必需补足血容量。有人主张合用去甲肾上腺素,目的是对抗去甲肾上腺素的α型收缩血管的作用,保留其β型加强心肌收缩力的作用。

5.有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗塞及充血性心脏病所致的心力衰竭,在心力衰竭时,因心输出量不足,交感张力增加,外周阻力增高,肺充血和肺动脉压力升高,易产生肺水肿。应用酚妥拉明扩张血管,降低外周阻力,使心脏后负荷明显降低,左室舒张末期压与肺动脉压下降,心搏出量增加,心力衰竭得以减轻。

【不良反应】常见的反应有低血压,胃肠道平滑肌兴奋所致的腹痛腹泻呕吐和诱发溃疡病(可能与其胆碱受体激动作用有关。)静脉给药有时可引起严重的心率加速,心律失常和心绞痛,因此须缓慢注射或滴注。胃炎,胃、十二指肠溃疡病,冠心病患者慎用。

妥拉唑啉

妥拉唑淋(toalzoline,苄唑淋)对α受体阻断作用与酚妥拉明相似,但较弱,而组胺样作用和拟胆碱作用较强。口服和注射都易吸收,大部分以原形从肾小管排泄。口服吸收较慢,排泄较快,效果远不及注射给药。主要用于血管痉挛性疾病的治疗,局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。不良反应与酚妥拉明相同,但发生率较高。

(二)长效类

以酚苄明和二苄明为代表的长效α受体阻断药与α受体形成牢固的共价键。在离体实验时,即使加入高浓度的儿茶酚胺,也难与之竞争,达不到最大效应,故可压低激动剂的量效曲线,所以也称非竞争性α受体阻断药。

酚苄明

酚苄明(phenoxybenzamine)又史苯苄胺(dibenzyline),是人工合成品。

【体内过程】口服有20%~30%吸收。因刺激性强,不作肌内或皮下注射仅作静脉注射。静脉注射1小时后可达最大效应。本品的指溶性高,大剂量用药可积蓄于脂肪组织中,然后缓慢释放。12小时排泄50%,24小时排泄80%,一周后尚有少量存留在体内。

【药理作用】酚苄明进入体内后,其分子中的氯乙胺基须环化形成乙撑亚胺基,后者才能与α受体牢固结合,加以排泄缓慢,故阻断α受体作用起效慢,但作用强大而持久。一次用药,作用可维持3~4天。能舒张血管降低外周阻力。对于静卧的正常人,缓慢静脉注射一般剂量(1mg/kg),收缩压改变很少而舒张压下降。但当伴有代偿性交感性血管收缩如血容量减少或直立时,就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用,加上阻断突触前α2受体作用和对摄取1,摄取2的抑制作用,可使心率加速。

【临床应用】用于外周血管痉挛性疾病,也可用于休克和嗜铬细胞瘤的治疗。

【不良反应】常见的有体位性低血压,心悸鼻塞;口服可致恶心,呕吐及思睡,疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢,充分补液和密切监护。

二、α肾上腺素受体阻断药

哌唑嗪(prazosin)选择性地阻断α1受体而对α2受体的阻断极少,因此不促进去甲肾上腺素的释放,加快心率的副作用较轻,口吸取有效。近年合成不少哌唑嗪的衍生物,成为一类新型降压药,将在第二十五章中叙述。

三、α2肾上腺素受体阻断药

育亨宾(yohimbine)能选择性地阻断α2受体,主要用于作科研的工具药。

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