第五节　甲状旁腺和甲状腺C细胞

甲状旁腺分泌的甲状腺激素（parathyroid hormone,PTH）与甲状腺C细胞分泌的降钙素（calcitonin,CT）以及1，25-二羟维生素D₃共同调节钙磷代谢，控制血浆中钙和磷的水平。

一、甲状旁腺激素

PTH是甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸的直链肽，分子量为9000，其生物活性决定于N端的第1-27个氨基酸残基。在甲状旁腺主细胞内先合成一个含有115个氨基酸的前甲状旁腺激素原（prepro-PTH），以后脱掉N端二十五肽，生成九十肽的甲状旁腺激素原（pro-PTH），再脱去6个氨基酸，变成PTH（图11-11）。

图11-11 人甲状旁腺激素的化学结构

在甲状旁腺主细胞内，部分PTH分子可以第33位与第40位氨基酸残基之间裂解，形成两个片断，可与PTH一同进入血中。正常人血浆PTh 浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝水解灭活，代谢产物经肾排出体外。

近年从鳞状上皮癌伴发高血钙的患者癌组织中，分离出一种在化学结构上类似PTH的肽，称为甲状旁腺激素相关(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并进一步发现正常组织如皮肤、乳腺以及胎儿甲状旁腺中也存在这种肽。PTHrp与PTH从来源上是同族的，尤其两者的N端1-13位氨基酸残其完全相同，PTHrp也具有PTH活性。

（一）甲状旁腺激素的生物学作用

PTH是调节血钙水平的最重要激素，它有升高血钙和降低血磷含量的作用。将动物的甲状旁腺摘除后，血钙浓度逐渐降低，而血磷含量则逐渐升高，直至动物死亡。在人类，由于外科切除甲状腺时不慎，误将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙。钙离子对维持神经和肌肉组织正常兴奋性起重要作用，血钙浓度降低时，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生低血钙性手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。

PTH对靶器官的作用是通过cAMP系统而实现的。

1．对骨的作用 骨是体内最大的钙贮存库，PTH动员骨钙入血，使血钙浓度升高，其作用包括快速效应与延缓效应两个时相。

（1）快速效应：在PTH作用后数分钟即可发生，是将位于骨和骨细胞之间的骨液中的钙转运至血液中，骨细胞和成骨细胞在骨内形成一个膜系统，全部覆盖了骨表面和腔隙的表面，在骨质与细胞外液之间形成一层可通透性屏障。在骨膜与骨质之间含有少量骨液，骨液中含有Ca²⁺（只有细胞外流人的1/3）。PTH能迅速提高骨细胞膜对Ca²⁺的通透性，使骨液中的钙进入细胞，进而使骨细胞膜上的钙泵活动增强，将Ca²⁺转运到细胞外液中（图11-12）。

图11-12 PTH对骨钙转运作用示意图

（2）延缓效应：在PTH作用后2-14h出现，通常在几天甚至几周后达高峰，这一效应是通过刺激破骨细胞活动增强而实验的。PTH既加强已有的破骨细胞的溶骨活动，又促进破骨细胞的生成。破骨细胞向周围骨组织伸出绒毛样突起，释放蛋白水解酶与乳酸，使骨组织溶解，钙与磷大量入轿，使血钙浓度长时间升主。PTH的两个效应相互配合，不但能对血钙急切需要作出迅速应答，而且能使血钙长时间维持在一定水平。

2．对肾的作用 PTH促进远球小管对钙的重吸收，使尿钙减少，血钙升高，同时还抑制近球不管对磷的重吸收，增加尿磷酸盐的排出，使血磷降低。

此外，PTH对肾的另一重要作用是激活α-羟化酶，使25-羟维生素D₃（25-OH-D₃）转变为有活性的1，25-二羟维生素D₃（1,25-(OH)₂-D₃）。

3．1,25-(OH)₂-D₃的生成与作用体内的VD₃（维生素D₃）主要由皮肤中7-脱氢胆固醇经日光中些外线照射转化而来，也可由动物性食物中获取。VD₃无生物活性，它首先需在肝羟化成25-OH-D₃，然后在肾又进一步转化成1,25-(OH)₂-D₃，其作用为：①促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收，这是由于1,25-(OH)₂-D₃进入小肠粘膜细胞内，与胞浆受体结合后进入细胞核，促进转录过程，生成一咱与钙有很高亲和力的钙结合蛋白（calcium-binding protein），参与钙的转运而促进钙的吸收。PTH在增强钙的吸收的同时也促进磷的吸收；②对骨钙动员和骨盐沉积有作用，一方面促进钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量，刺激成骨细胞的活动，从而促进骨盐沉积和骨的形成。另一方面，当血钙浓度降低时，又能提高破骨细胞的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。另外，1,25-(OH)₂-D₃能增强PTH对骨的作用，在缺乏1,25-(OH)₂-D₃时，PTH的作用明显减弱。

（二）甲状旁腺激素分泌的调节

PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时，就可使甲状旁腺分泌PTH迅速增加，血钙浓度降低可直接刺激甲状旁腺细胞释放PTH，PTH动员骨钙入轿，增强肾重吸收钙，结果使已降低了血钙浓度迅速回升。相反，血钙浓度升高时，PTH分泌减少。长时间的高血钙，可使甲状旁腺发生萎缩，而长时间的低血钙，则可使甲状旁腺增生。

PTH的分泌还受其他一些因素的影响，如血磷升高可使血钙降低而刺激PTH的分泌。血Mg²⁺浓度很低时，可使PTH分泌减少。另外，生长抑素也能抑制PTH的分泌。

二、降钙素

降钙素是含有一个二硫键的三十二肽，分子量为3400。正常人血清中降钙素浓度为10-20ng/L，血浆半衰期小于1h，主要在肾降解并排出，降钙素整个分子皆为激素活性所必需，其化学结构如图11-13。

图11-13 人降钙素的化学结构

（一）降钙素的生物学作用

降钙素的主要作用是降低血钙和血磷，其主要靶器官是骨，对肾也有一定的作用。

1．对骨的作用 降钙素抑制破骨细胞活动，减弱溶骨过程，这一反应发生很快，大剂量的降钙素在15min内便可使破骨细胞活动减弱70%。在给降钙素1h左右，出现成骨细胞活动增强，持续几天之久。这样，降钙素减弱溶骨过程，增强成骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。

成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超过降钙素的效应。另外，成人的破骨细胞每天只能向细胞外液提供0.8g钙，因此，抑制破骨细胞的活动对血钙的影响是很小的。然而，儿童骨的更新速度很快，破骨细胞活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5-10倍，因此，降钙素对儿童血钙的调节则十分明显。

2．对肾的作用 降钙素能抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收，使这些离子从尿中排出增多。

（二）降钙素分泌的调节

降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节。当血钙浓度升高时，降钙素的分泌亦随之增加，降钙素与PTH对血钙的作用相反，区同调节血钙浓度的相对稳定。比较降钙素与PTH对血钙的调节作用，有两个主要的差别：①降钙素分泌启动较快，在1h内即可达到高峰，而PTH分泌则需几个小时；②降钙素只对血钙水平产生短期调节作用，其作用很快被有力的PTH作用所克服，后者对血钙浓度发挥长期调节作用，由于降钙素的作用快速而短暂，所以，对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。进食可刺激降钙素的分泌。这可能与几种胃肠激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有关，它们都有促进降钙素分泌的作用，其中以胃泌素的作用最强。

现将PTH，1,25-(OH)₂-D₃和降钙素对血钙的调节作用及其相互关系总结于图11-14。

图11-14 PTH、CT与1,25-(OH)₂-D₃对血钙的调节

→表示促进→表示抑制