苯巴比妥 Phenobarbital

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【概述】

本药是长效巴比妥类药物的典型代表。对中枢的抑制作用,随着剂量加大而表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫。大剂量时对心血管系统、呼吸系统有明显的抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢而致死。其机制可能是抑制脑干网状结构上行激活系统的传导功能,从而减弱冲动对大脑皮质的传入,有利于皮质抑制过程的扩散。使用睡眠剂量时能缩短入睡时间,减少觉醒次数,延长睡眠时间。体外电生理实验可见,苯巴比妥可使神经细胞的氯离子通道开放,细胞超极化,似γ-氨基丁酸(GABA)的作用。治疗剂量的苯巴比妥,可降低谷氨酸的兴奋作用,加强γ-氨基丁酸的抑制作用,抑制中枢神经系统单个突触和多个突触的传递,抑制癫痫灶的高频放电及其向周围扩散。具有抗惊厥作用,对癫痫大发作、局限性发作及持续状态有效,但对精神运动性发作和小发作则疗效差。可减少胃液分泌,降低胃张力,通过诱导葡萄糖醛酸转移酶结合胆红素而降低胆红素的浓度。本药可产生依赖性,包括精神依赖和躯体依赖。

本药口服后在消化道吸收完全但较缓慢,0.5~1小时起效,一般2~18小时血药浓度达到峰值。吸收后分布于体内各组织,血浆蛋白结合率约为40%(20%~45%),表观分布容积为0.5~0.9 L/kg,脑组织内浓度最高,骨骼肌内药量最大,并能通过胎盘。有效血药浓度约为10~40 mg/L,超过40 mg/L即可出现毒性反应。成人半衰期为50~144小时,小儿为40~70小时,肝肾功能不全时半衰期延长。苯巴比妥约有48%~65%在肝脏代谢,转化为羟基苯巴比妥。本药为肝药酶诱导剂,提高药酶活性,不但加速自身代谢,还可加速其他药物代谢。大部分与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合,经肾脏由尿液排出,有27~50%以原形从肾脏由尿液排出。肾小管有再吸收作用,使作用持续时间延长。

【适应证】

(1)镇静:用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压恶心、小儿幽门痉挛等。

(2)催眠:偶用于顽固性失眠

(3)抗惊厥:中枢神经兴奋药引起的惊厥,或破伤风、脑炎、脑出血等疾病引起的惊厥。

(4)抗癫痫:癫痫大发作、局限性发作及癫痫持续状态

(5)麻醉前给药。

(6)治疗新生儿高胆固醇血症。

【应用原则】

本药为肝药酶诱导剂,可提高肝药酶活性,长期用药不但加速自身代谢,还可加速其他药物代谢。长期服用巴比妥类药物者如应用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等麻醉剂,可增加其代谢产物而增加肝脏毒性。巴比妥类与氯胺酮(ketamine)同时应用时,特别是大剂量静脉给药,可增加血压降低、呼吸抑制的危险性。

【使用方法】

成人剂量:

(1)口服:镇静,1次15~30 mg,1日3次。催眠,1次60~90mg,睡前服用。抗癫痫,1次15~30 mg,1日3次。极量,1次250 mg,1日500 mg。

(2)肌肉注射:催眠,1次100 mg。抗癫痫,1次100~200 mg,必要时每4~6小时重复1次,24小时内不超过500 mg。抗惊厥,1次100~200 mg,必要时可重复,24小时内总量可达400 mg。麻醉前用药,1次100~200 mg。妊娠呕吐,1次100 mg,必要时6小时重复1次。极量,1次250 mg,1日500 mg。

(3)静脉注射:用于癫痫持续状态,1次200~250 mg缓慢注射,必要时6小时重复1次。肝功能不全时减少初始剂量。

儿童剂量:

(1)口服:镇静,1次2 mg/kg,或按体表面积60 mg/m2,1日2~3次。抗癫痫,1次2 mg/kg,或按体表面积60 mg/m2,1日2~3次。

(2)肌肉注射:镇静或麻醉前应用,1次按体重2 mg/kg。抗惊厥或催眠,每次按体重3~5 mg/kg,或按体表面积125 mg/m2,1日2~3次。

(3)术后用药,1次8~30 mg。

【慎用及禁忌】

慎用:

(1)肺功能不全者。

(2)老年患者。

(3)有药物滥用史者。

(4)糖尿病、甲状腺功能亢进、肾上腺功能减退已处于临界状态者。

(5)高血压、心脏病患者。

(6)注意缺陷多动障碍(ADHD)患者。

(7)疼痛不能控制者。

(8)妊娠及哺乳妇女。

(9)高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。

禁用:

(1)对本药过敏者。

(2)严重肝、肾功能不全及肝硬化患者。

(3)严重肺功能不全、支气管哮喘、呼吸抑制患者。

(4)血卟啉病患者。

(5)贫血患者。

(6)糖尿病未控制患者。

【不良反应】

(1)用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静,但随着疗程的持续,其镇静作用逐渐变得不明显。

(2)可能出现认知和记忆的缺损。

(3)长期用药,偶见叶酸缺乏和低钙血症

(4)罕见巨幼红细胞性贫血、血小板减少性紫癜白细胞减少粒细胞缺乏症、巨红细胞症、高铁血红蛋白血症、淋巴细胞增多。

(5)大剂量时可产生眼球震颤共济失调和严重的呼吸抑制。

(6)用本药的患者中约1%~3%出现皮肤反应,多见者为各种皮疹,严重者可出现剥脱性皮炎多形红斑或Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死极为罕见。

(7)有报道用药者出现肝炎和肝功能紊乱。

(8)长时间使用可发生药物依赖,停药后易发生戒断综合征。

(9)血凝功能障碍。

(10)罕见骨软化

【注意事项】

(1)对任一种巴比妥过敏者,可能对本药过敏。

(2)作为抗癫痫药应用时,可能需10~30天才能达到最大效果,需按体重计算药量,如有可能应定期测定血药浓度,以达最佳疗效。

(3)停药阶段应逐渐减量,以免导致癫痫发作,甚至出现癫痫持续状态。

(4)肝功能不全者,用量应从小剂量开始。

(5)长期用药可产生精神或躯体依赖性,停药需逐渐减量,以免引起戒断症状。当用其他抗癫痫药替代本药时,本药用量应逐渐减小,同时逐渐增加替代药的用量,以控制癫痫发作。

(6)静脉注射苯巴比妥时每分钟不应超过60 mg,注射速度过快可导致严重呼吸抑制;肌肉和缓慢静脉注射多用于癫痫持续状态,临用前加适量灭菌注射用水稀释。

(7)本药注射应选择较粗的静脉,以减少局部刺激,否则有可能引起血栓形成。切勿选择曲张的静脉,应避免药物外渗或注入动脉内;外渗可引起组织化学性损伤;注入动脉则可引起局部动脉痉挛、疼痛,甚至发生肢端坏疽。

(8)本药肌肉注射时应选择大肌肉,如臀大肌或股外侧肌深部,无论药液浓度大小,1次注射量不应大于5 ml。

(9)本药可通过胎盘,妊娠期长期服用可致新生儿戒断综合征;可能由于维生素K含量减少而引起新生儿出血;妊娠晚期或分娩期应用,由于胎儿肝功能尚未成熟可引起新生儿(尤其是早产儿)的呼吸抑制;可能对胎儿产生致畸作用。哺乳期应用可引起婴儿的中枢神经系统抑制或引起反常的兴奋,因此用量宜较小。

(10)与口服抗凝药合用时,可降低后者的效应。这是由于肝微粒体酶的诱导,加速了抗凝药的代谢。应定期测定凝血酶原时间,以决定是否调整抗凝药的用量。

(11)与口服避孕药或雌激素合用,可降低避孕药的可靠性。因为酶的诱导,可使雌激素代谢加快。

(12)与皮质激素、地高辛、土霉素或三环类抗抑郁药合用时,可降低这些药物的效应。因为肝微粒体酶的诱导,可使这些药物代谢加快。

(13)与环磷酰胺合用,理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物,但临床上的意义尚未明确。

(14)与奎尼丁合用时,由于增加奎尼丁的代谢而减弱其作用,故应按需要调整后者的用量。

(15)与钙通道阻滞剂合用,可引起血压下降

(16)与氟哌啶醇合用治疗癫痫时,可引起癫痫发作形式改变,需调整用量。大剂量亚叶酸钙可拮抗苯巴比妥的抗癫痫作用,使癫痫发作频率增加。

(17)本药与吩噻嗪类和四环类抗抑郁药合用时可降低惊厥阈值,并增加中枢抑制作用。与布洛芬类药合用,可减少或缩短本药半衰期而减少作用强度。

(18)肝功能正常时,苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢加快,效应降低;肝功能损害时,苯巴比妥可使苯妥英钠的代谢减慢,血药浓度高于正常,效应增加。因此巴比妥类可增加或减弱苯妥英钠的效应,故需定期测定血药浓度而调整剂量。

(19)应用本药时饮酒可增强对中枢的抑制作用。短期饮酒可增加巴比妥的血药浓度,长期饮酒可降低巴比妥的血药浓度。

(20)使用剂量为催眠量的5~10倍时,可引起中毒;10~15倍时,引起严重中毒。血药浓度高于80~100 mg/L时有生命危险。急性中毒症状为昏睡,进而呼吸表浅,通气量锐减,最后因呼吸衰竭死亡。

(21)过量或中毒的急救:口服未超过3小时者,可用大量温生理盐水或1∶2000高锰酸钾溶液洗胃,洗毕以10~15 g硫酸钠(忌用硫酸镁)导泻,并用碳酸氢钠或乳酸钠碱化尿液,减少药物在肾小管内重吸收,加速排泄;亦可用甘露醇等利尿剂增加尿量,促进药物排出。由于换气不良所致呼吸性酸中毒可促进本药透过血脑屏障而加重中毒反应,因此保证呼吸道通畅尤为重要,必要时行气管切开或气管插管,吸氧或人工呼吸;亦可适当给予中枢兴奋药。血压偏低时,可静脉滴注葡萄糖氯化钠或低分子右旋糖酐。

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