第一节 维生素D缺乏(Vitamin D deficiency disease)

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一、维生素D的的正常代谢和调节

维生素D是脂溶性维生素,现认为它具有激素的性质,但其在未经机体有关系统处理前,不论内源性者(胆骨化醇),或从食物中摄取的D2和D3麦角骨化醇),均不具生物活性,它们须在肝细胞骨先经25-化酶系统作用,使其转变为25-羟基胆骨化醇[25-(OH)D3],再经肾脏近曲小管细胞内1-羟化酶系统作用,进一步变为1,25-双羟基胆骨化醇[1,256-(OH)2D3]方具有最强的抗佝偻病活性,其最后产物对钙、磷的调节作用可高于25(OH)D3200倍,对骨盐形成作用高100倍,25-(OH)D3和1,25-(OH)D3-生成后,反过来可抑制各酶系统,使其在体内保持动态平衡。

肾脏中1,25-(OH)2D3的生成受血清钙、磷浓度及状旁腺素、降钙素的调节,低血钙时甲状旁腺素分泌增加并抑制降钙素的分泌,从而促进1,25-(OH)2D3的生成;高血钙则相反。高血磷和降钙素均抑制裁5-(OH)D3转变为1,25-(OH)2D3,而使其转变为24,25-双羟基胆骨化醇[24,25(OH)2D3],后者升高血钙的作用甚少。

二、1,25-(OH)2D3的主要生理功能

(一)促进肠道钙、磷吸收

(二)促进肾小管对钙、磷的重吸收

(三)促进成骨细胞功能,使血中钙、磷向骨质生长部位沉着,形成新骨;也促进破骨细胞活动,使旧骨中骨盐溶介,运到血中的钙、磷增加,从而使细胞外液中钙、磷浓度增高。

三、维生素D缺乏性佝偻病(Vitamin D deficiency Rikets)

维生素D缺乏性佝偻病是常见的儿童营养缺乏症。由于缺乏维生素D,引起全身钙、磷代谢失常和以骨骼改变为主的一系列变化。严重者致骨骼畸形,影响小儿正常生长发育,并使机体抵抗力降低,免疫球蛋白减少,易并发各种感染,且使其病情加重,病程延长,应积极防治。

由于儿保工作的大力开展,目前,重度佝偻病在我国已显着减少,但随着工业的发展,城市空气污染,房屋建筑密集,农村中予防工作尚未完全普及,轻、中度佝偻病的发病率仍然较高,北方远高于南方。

(一)病因

1.日光照射不足 天然食物供应的维生素D是远不能满足人体需要的,体内维生素D的主要来源是皮肤内7-脱氢胆固醇经紫外线照射内生合成。一般情况下每日接受日光照射二小时以上,佝偻病的发病率则明显减少,但日光中的紫外线经常被尘埃、煤烟、衣服或普通玻璃所遮挡或吸收,影响其作用。地理环境(如雨雾多地区、北方地区)及季节(冬、春)与紫外线对地面的照射量影响也很大。寒冷季节长,日照时间短,户外活动少的地区,小儿佝偻病发病率明显增高。

2.维生素D及钙、磷摄入不足人体日常大约每日需400~800国际单位维生素D,但婴儿每天从人乳牛乳、蛋黄、肝等食物中得到的维生素D很小超过100IU,人乳中含维生素D0.4~10.0UI/d1,牛乳含0.3~4.0IU/d1,各类水果和蔬菜中含量也极少,远不能满足正常需要,因此必须于生后第二个月起另外添加维生素D,若未及时添加则很易造成不足。淀粉类食物含钙量不足,且含植酸较多,后者可与钙、磷结合成难溶性复合物而阻碍钙磷的吸收;牛乳中比例为1.2:1,不利于吸收(最适吸收比例为2:1),故人工喂养儿佝偻病发病率较高。

3.维生素D及钙、磷吸收障碍 小儿胆汁瘀积症、胆总管扩张、难治性腹泻脂肪泻、慢性呼吸道感染,肠道脂质吸收障碍均可影响维生素D和钙、磷的吸收。

4.其它 肝和肾是活化维生素D的主要器官,有病时可直接影响维生素D的正常代谢,如婴儿肝炎综合征,肝内胆道闭锁等。

癫痫药物能缩短维生素D半衰期,激发肝细胞微立体氧化酶系统,使各种类固醇激素分介代谢增强,25-(OH)D3分介代谢也增加,导致1,25(OH)2D3生成不足,肠道钙吸收障碍而引起佝偻病。

骨骼生长速度与维生素和钙、磷需要成正比,生长快,需要量大,相对供应不足;未成熟几体内维生素D及钙、磷贮存不足(胎儿钙贮备70-80%在胎龄28周后从母体获得),故2岁以下小儿,尤其是旱产儿,佝偻病发病率较其它小儿为多。极小未成熟儿由于维生素D需要量大,再加肾1-羟化酶活性障碍,佝偻病发病充满可高达59.2%,且往往用一般剂量维生素D3不能达到预防目的,需给予1a-OH-D3来预防和治疗。

(二)发病机理

维生素D缺乏时,肠道钙、磷吸收减少,血中钙、磷下降。血钙降低剌激甲状旁腺激素(PTH)分泌增加,加速旧骨吸收,骨盐溶介,释放出钙、磷,使血钙得到补偿,维持在正常或接近正常水平;同时大量的磷经肾排出,使血磷降低,钙磷乘积下降,当钙磷沉积降至40以下时,骨盐不能有效地沉积,致使骨样组织增生,骨质脱钙,硷性磷酸酶分泌增多,临床上产生一系列骨骼症状和血生化改变。(见图3-1)。

血磷是体内代谢过程中不可缺少的物质,血磷减少致使代谢缓慢,致中间代谢产物堆积,造成代谢性酸中毒,后者又加重代谢紊乱,剌激甲状旁腺分泌PTH,形成恶性循环。

(三)病理

骨发生有二种方式:膜内成骨,颅骨、面骨等扁骨属此方式;软骨内成骨,长骨、短骨,不规则骨属此方式。上述二种不同的成骨方式具有相似的成骨过程,均由间充质细胞先分化成骨细胞,成骨细胞及其所分沁的基质与纤维组成类骨组织,钙盐沉着于内,使类骨间质成为骨间质,成骨细胞失去分泌作用成为骨细胞。

佝偻病的主要病理改是骨样组织增生,骨基质钙化不良。正常婴儿在其骨干与骨骺之

佝偻病及婴儿手足搐搦症发病机理图

图3-1 佝偻病及婴儿手足搐搦症发病机理图

间有一条软骨带,称为“骺板”,在骨骼的末端,软骨细胞迅速生长(增殖带),而在骨干端成熟软骨细胞整齐排列成柱状,成骨细胞放出磷酸钙而形成新骨。佝偻病时,患者血磷或血钙降低,钙磷沉积于骨受阻,成骨作用发生障碍,长骨干骺端骺软骨中,成熟肥大的软骨细胞和成骨细胞不能正常钙化,形成骨样组织堆积于局部,致临时钙化带增厚,骨骺膨大;长骨骨干由于骨质脱钙,骨皮质为不坚硬的骨样组织代替,致骨干易弯曲畸形,甚至发生病理性骨折。颅骨则由于钙化障碍而发生软化,并由于骨样组织在骨膜下堆积而致方颅和颅骨畸形(图3-2)。

正常骨化和佝偻病时的变化

图3-2正常骨化和佝偻病时的变化

(四)临床表现

(一)精神神经症状

为佝偻病初期的主要临床表现,可持续数周至数月,与低血磷引起的神经功能紊乱有关。表现为多汗、夜惊、好哭等。多汗与气候无关,由于汗液剌激,患儿经常摩擦枕部,形成枕秃或环形脱发。以上症状虽非特异性表现,但在好发地区,可为早期诊断的参考依据。

(二)骨髂表现

1、头部

(1)颅骨软化 为佝偻病的早期表现,多见于3~6月婴儿,以手指按压枕、顶骨中央,有弹性,如乒乓球样。但3个月以内婴儿,在顶、枕骨骨缝处轻微软化仍属正常。

(2)头颅畸形 由于骨膜下骨样组织增生,致额、顶骨对称性隆起,形成“方颅”、(图3-3)、“鞍状头”或“十字头”(图3-4)。

方颅

图3-3 方 颅

十字头

图3-4 十字头

(3)前囟大,闭合迟,可迟至2-3岁才闭合。

(4)出牙晚,可延至1岁出牙,或3岁才出齐。严重者牙齿排列不齐,釉质发育不良。

2、胸部

(1)肋骨患珠 肋骨与肋软骨交界区呈钝园形隆起,象串珠状(图3-5),以第7~10肋最显著。向内隆起有时可2~3倍于向外隆起,可压迫肺而致局部肺不张,并易患肺炎

(2)胸廓畸形 膈肌附着处的肋骨,因软化被呼吸时膈肌牵拉而内陷,形成横沟,称郝氏沟(Harrison氏沟),或肋骨下缘外翻;肋骨骺端内陷,胸骨外突,形成鸡胸;剑突区内陷,形成漏斗胸

3、四肢及脊柱

肋骨串珠、老婆子氏沟

图3-5肋骨串珠、老婆子氏沟

(1)腕、踝部膨大 由于骨样组织增生而致腕、踝部也呈钝园形隆起,形成佝偻病“手镯”与“足镯”(图3-6)。以腕部较明显,亦易检查。

(2)下肢畸形 下肢长骨缺钙,且因承受重力作用,加以关节处韧带松驰,造成“O”形腿膝内翻)(图3-7),或“X”形腿(膝外翻)(图3-8),严重者可发生病理性骨折

(3)脊柱弯曲:可有脊信侧弯或后凸畸形,严重者也可见骨盆畸形(髋外翻),女性严重患儿成年后可因骨盆畸形而致难产

佝偻病“手镯”

图3-6 佝偻病“手镯”

(三)其它表现

血磷降低影响肌肉的糖代谢,使肌张力及肌力降低,抬头、坐、站、行走都较晚,关节松弛而有过伸现象。腹肌张力减退时,腹部膨隆呈蛙腹状。可有肝脾下垂或肿大(间质增生)。

大脑皮层功能异常,条件反射形成缓慢,语言发育落后。

重症佝偻病常有全身代谢障碍,低钙在新生几可发生心力衰竭。因心肌的肌质网必须依靠细胞外游离钙才能触发收缩。细胞免疫及体液免疫均有减低,使患儿易患呼吸道及消化道感染。尚可有贫血发生。

不少佝偻病患儿可呈现肺部X线异常,表现为肺叶性或肺段性肺不张及压迫性肺不张,后者常见于肋骨、助软骨交界处之佝偻病串珠下面,更多见者为间质性肺炎,上述改变有人统称其为“佝偻病肺”,其发生机理可能为串珠压迫、胸廓变小,通气过低及慢性、反复肺部感染所致。

“O”形腿

图3-7 “O”形腿

“X”形腿

图3-8“X”形腿

(五)实验检查

佝偻病各期血清钙、磷及碱性酸酶变化见表3-2

碱性磷酸酶在佝偻病病程中增高出现较早,而恢复最晚,故在临床诊断及治疗观察中价值较大。

近年来对临床症状和体征表现不典型的亚临床佝偻病,有主张测定血清中25(OH)D3或1,25(OH)2D3水平者,其值在典型佝偻病几为零,在亚临床佝偻病也显著下降,而维生素D治疗后可显著回升,为敏感而可靠的生化指标,但国内尚未广泛开展。前者正常值为10~80ng/m1,后者正常值为0.83~0.06ng/m1。

近年研究发现,本病发锌、血锌、发钙均明显减低,且证实血锌与血钙水平及AKP活力呈正相关,锌缺乏可导致AKP活力降低,从而掩盖活动期酶变化真相,值得诊断时注意。

表3-2佝偻病各期血化

病期
检查项目
初 期激 期恢 复 期小 儿 正 常 值
清 血 钙短期下降降 低逐渐恢复10~11.0mg%
以后正常(2.25~2.75mmo1/L)
血 清 磷降 低更 低恢复最快4~7mg%(1.3~2.3mmo1/L
钙磷乘积<35<30>30>40
硷性磷酸酶稍 增 高更 高恢复最慢15~30金氏单位
6~12菩氏单位

(六)X线检查

X线改变以骨骼发育较快的长骨为明显,尤以尺桡骨远端及胫腓骨近端更为明显,各期X线表现为(一)初期或轻症:改变不显著,干骺端钙化予备线可有轻度模糊,以尺桡骨端为明显,(二)激期或重症:干骺端钙化予备线消答,呈毛刷状,常有杯口状凹陷;骺线显著增宽,骨质稀疏,皮质变薄,可伴有不完全性骨折及下肢弯曲畸形。(三)恢复期:钙化予备线重新出现,但仍不太规则,杯口状改变渐消失,骨密度渐恢复正常。

(七)诊断与鉴别诊断

(一)凡早产、双胎、人工喂,接受日照少,经常患病及生长发育快的乳儿,应作为易罹患佝偻病儿,作进一步的检查。可按下列标准对佝偻病进行确诊。

佝偻病评定项目

项目主要条件次要条件
临床症状多汗 夜惊烦躁不安
体 征乒乓头,方颅,肋串珠鸡胸,手足镯,“O”形腿,典型肋软沟枕秃 方颅、肋外翻“肋软沟”
血 生 化
Ca×P
<3030~40
AKP(金氏法)>30IU20~30IU
腕骨X线片(干骺端)毛刷状/杯口状钙化予备线模糊

凡符合下列条件之一者均可诊为活动性佝偻病

1、具二个主要症状加一个主要体征

2、具一个主要症状加二个主要体征

3、具二个主要症状而无体征/仅有次要体征,宜作X线及生化检查,阳性时方可确诊。

4、具一个主要体征而无症状/仅有次要症状,宜作X线或生化检查,阳性方可确诊

5、未满3月婴儿出现“乒乓头”体征,应有二个主要症状,>3月者,除“乒乓头”外,还应具一个主要/次要症状。

6、单纯腕骨X线检查有毛刷状或杯口状改变。

分期:符合上述条件者为活动期。症状减轻、钙化予备线重现为恢复期。仅有体征而无症状,血生化及X线检查均正常者为后遗症期。

分度:

轻度-体征轻微,仅见方颅,超过3个月者,“乒乓头”范围小于一指者。

中度-“乒乓头”范围大于一指或有助串珠,轻度鸡胸,轻度“O”形腿者。

重度-明显鸡胸,“O”形腿,手、足镯者。

(二)鉴别诊断

1.克汀病(呆小病)

系先天性甲状腺机能不全引起,具特殊面容和体态:眼裂小、眼距宽、鼻根宽平、舌大常伸出口外,四肢短小、躯干相对较长,头发稀疏,皮肤干、粗,可有粘液性水肿。表情呆滞,智力明显低下。X线可见骨龄明显落后,但血钙、磷正常,硷性磷酸酶减低,均可与佝偻病鉴别。

2.脑积水

均匀性头颅增大,呈进行性,伴前囟门增大、膨隆,颅骨缝分离,两眼下视呈“落日状”,严重者有视神经乳头水肿呕吐、肢体痉等颅压增高征候。

3.软骨营养障碍

为遗伟性软骨发育障碍性疾病,有头大、前额及下颌突出鼻根平坦的特殊面容,四肢及手指短粗、五指齐平,上身量与下身量显著不成比例,腰椎前凸、臀后凸。血钙、磷正常。X线见骨干粗短、干骺端增宽,无佝偻病典型改变。

4.低血磷性抗维生素D佝偻病

系性联显性或常染色体显性/隐性遗传性疾病,又称家族性低磷血症。系先天性肾小管回吸收磷及肠道钙、磷吸收、转运原发性缺陷。特点为(1)常有家族史(2)多1岁后出现症状和体征,3岁后仍可有佝偻病活动期限的临床表现(3),尿磷增加而血磷降低(4),对维生素D常规治疗剂量无效,须同时口服磷1.5~2.0g/日。

5.先天性成骨不全

骨骼脆,易折,常因多次骨折而致四肢弯曲畸形,X线见骨皮质菲薄,有骨折和畸形,最大特点为合并有耳聋及巩膜兰色。

6.先天性肌弛缓

肌肉韧带松弛,关节过度伸屈,但血生化及骨X线检查正常。

(八)治疗

佝偻病治疗应贯彻“关键在早,重点在小,综合治疗”的原则。治疗目的在于控制活动期,防止畸形和复发。

初期:维生素D5000~1万IU,口服,疗程一个月;不能口服者用VitD240万或D330万肌注,多一次则可,少数需要者,一个月后可再注射一次。也可口服“英康利”口服液,每次7.5-15m一次顿服(能维持1-2个月)。

激期:维生素D1~2万IU,口服,疗程一个月,不能口服者可肌注VitD240万或D330万IU,可根据病情注射2~3次,间隔1个月。并适当补充钙剂和维生素A、B、C等,若治疗3个月病情无缓解,应注意寻找原因,不应一味使用维生素D制剂,以免造成中毒。

恢复期:可使用“夏季晒太阳,冬季服AD”的办法,维生素D用量为10-25万IU,一次口服或肌注。

后遗症期:无需药物治疗,要注意加强体格锻炼,对骨骼畸形者采取主动或被动方法矫正,胸部畸形可作俯卧位抬头展胸运动;下肢畸形可作肌肉按摩(“O”形腿按摩外侧肌“X“形腿按摩内侧肌,增加肌张力以矫正畸形。

(九)预防

要贯彻“系统管理、综合防治,因地制宜,早防早治”的原则,“抓早、抓小、抓彻底”。从围产期开始,以1岁内小儿为重点对象,并应系统管理到3岁。

预防应从孕妇妊娠后期(7~9月)开始,此时胎儿对维生素D和钙、磷需要量不断增加,要鼓励孕妇晒太阳,食用富含维生素D和钙,磷与蛋白质的食品,对有低钙血症和骨软化症孕妇应积极治疗。对冬春妊娠或体弱多病之孕妇,可于妊娠7-9月给予维生素D10万UI~20万IU,一次或多次口服或肌注,同时服用钙剂。

新生儿应提倡母乳喂养,尽早开始晒太阳,尤早产儿、双胎及人工喂养儿或者冬季出生小儿,可于生后1-2周开始,口服维生素D500~1000IU,连续服用。不能坚持口服者可肌注维生素D10~20万IU(能维持1-2月)。

婴儿期生长发育最快,是佝偻病的高发年龄,除提倡母乳外,有条件地区,人工喂养者,可用维生素AD强化牛奶(每升含维生素A2000IU,维生素D400~600IU)喂哺。尽量保证每日户外活动一小时以上。对体弱或冬春出生的小儿,可于冬季一次给予维生素D口服或肌注预防,剂量北方20~40万IU,南方10~20万IU,在高发区可给予二次(冬、春各一次)。一般不加钙剂,有钙抽搐史或以淀粉为主食者,补给适量钙。

四、维生素D缺乏性手足搐搦症

本病又称婴儿手足搐搦症,多见于1岁内小儿,尤以3-9个月发病率最高,冬春季多见。主要由于维生素D缺乏,甲状旁腺代偿功能不足或其它多种因素的影响,致血中游离钙降低,使神经兴奋性增高,引起局部或全身肌肉抽搐。

一、病因及发病机理

发病原因与佝偻病相同,但骨骼变化不明显,多有甲状旁腺代偿功能不全。正常小儿血钙为2.2~2.7mmo1/L(9-11mg/d1),血钙中40%为结合钙,与血浆蛋白结合,不能透过毛细血管进入细胞内;60%为游离钙。二者处于动态平衡,受维生素D、甲状旁腺素、降钙素等调节。在甲状旁腺代偿功能不全时,血钙则不能维持正常水平。当血钙低于1.7~1.9mmo1/L,或离子钙低于1mmo1/L时,可发生惊厥或手足搐搦。

血钙降低可与下列因素有关:

(一)维生素D缺乏症初期,若甲状旁腺未能代偿其血钙的降低,以至血磷正常而血钙降低,临床上出现低血钙症的表现而骨骼变化不显著。

(二)春夏季户外活动增多,使体内维生素D合成骤增,或用维生素D治疗之初,均使未钙化的骨骼加速钙化,血钙大量沉着于骨骼,骨骼钙化加速,旧骨脱钙减少,肠道钙吸收又相对不足,使血钙下降。

(三)感染、发热、饥饿时,由于组织分解,磷从细胞内释出,血磷升高,使血钙下降。

(四)六个月以内婴儿,生长发育最快,需要钙质较多,若饮食中供应不足,加以维生素D缺乏则易发病。

(五)长期腹泻或梗阻性黄疸,使维生素D与钙的吸收减少,致血钙降低。

(六)当血液pH升高时,如过度换气所致的呼吸性碱中毒,硷性溶液注射过量或酸中毒被纠正时,可加速钙离子在骨中沉积,致血钙降低。

二、临床表现

(一)典型症状

1.惊厥 为婴儿期最常见的症状。常突然发生,持续时间短者数秒种,长者达数十分钟。每天发作数次至数十次不等,间歇期意识清晰,活动如常。轻者仅有两眼凝视、惊跳或部分面肌抽动。一般不发热,若伴感染或发作频繁和时间过久者,体温可升高。

2.手足搐搦 幼儿和较大儿童多见。发作时神志清,腕部屈曲,手指伸直,拇指内收足踝部跖屈,足前部内收(如图)。

3.喉痉挛 多见于婴儿期。由于喉部肌肉痉挛而出现呼吸困难和吸气性哮呜,重者可致窒息死亡,应予重视。

(二)隐性体征

在患儿低血钙接近临界水平,但临床尚未出现上述症状时,称隐性手足搐搦症。此时其神经肌肉应激性增强,刺激周围神经可诱发局部肌肉抽搐,出现以下体征:

1.面神经征(Chvostek氏征)以指尖或叩诊锤叩击耳颧下方的面神经,同侧上唇及眼睑肌肉迅速收缩。

2.手搐搦征(Trousseau氏征)以血压计袖带包扎上臂,加压使桡动脉搏动暂停2-3分钟后出现手搐搦征。

3.腓神经征(Peronea1sign)叩击膝外侧腓骨头上方的腓神经,可见足背屈外翻。

手足搐搦症的手痉挛

图3-9 手足搐搦症的手痉挛

手足搐搦的痉挛

图3-10 手足搐搦的痉挛

三、诊断

冬未春初,婴儿或早产儿反复发作的无热惊厥,间隙期意识清晰,应首先想到本病可能若有维生素D缺乏史或佝偻病体征,诊断一般不难.查血钙常低于1.7~1.9mmo1/L,必要时查游离钙,钙剂试验性治疗也有助于诊断。妊娠蟓期孕母小腿抽搐史是诊断重要线索。

在鉴别诊断上须注意与其它无热性惊厥如婴儿痉挛症,低镁惊厥,先天性喉哮鸣等鉴别。

四、治疗

应立即控制惊厥,迅速补钙,可同时给予维生素D治疗。

(一)急救处理

可用鲁米那、水化氯醛或安定等镇静剂止惊,并防止窒息,有喉痉挛时须将舌尖拉出,进行人工呼吸,必要时行气管插管。

(二)补钙剂

在使用镇静剂同时应及时补充钙剂,根据血钙水平可分别采用以下方法补充:

血钙2~1.75mmo1/L(8.0~7.0mg/d1)者可予葡萄糖酸钙或乳酸钙1.0~1.5g/日,一日三次,口服。

血钙1.75~1.5mmo/L(7.0~6.0mg/d1)者则需静点10%葡萄糖酸钙1m1/kg/次,1次/日。

血钙<1.5mmo/L(<6.0/d1)者,可静点心0%葡萄糖酸钙2m1/kg/次,2次/日。

(三)日后若血钙升至1.75mmo1/L以上可改口服。静点速度不宜太快,否则大量钙由尿排出,影响疗效,也可因暂时性血钙太高而致心传导阻滞甚或心脏骤停

(四)维生素D疗法

维生素D吸收入人体后,有时先使血磷骤增,使磷酸钙骤然储存于骨骼,有暂时减少血钙的趋势。故在开始钙疗法同时不应给大剂量维生素D,以免诱发搐搦症状。一般等一周后再应用足量维生素D,每日约5,000~10,000Iu,直到佝偻病恢复期,以后改用预防量。

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