LDL-R基因突变分析《动脉粥样硬化》

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  自Shneider等于1992年成功地纯化出牛肾上腺的LDL-R基因,Yamamoto等1984年成功地分离和克隆出5.3kb受体基因的全cDNA,并制成探针后,FH患者LDL-R基因突变在NDA分子水平上的研究有了新进展。

  LDL-R基因位于人类第19号染色体p13.1~13.3,长45kb,由18个外显子和17个内显子组成(见图20-3),编码860个氨基酸的受体前体蛋白,分子量为120000,此前体蛋白在由内质网向高尔基体转运的过程中切去21个氨基酸残基组成的信号肽,加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链,成为分子量为160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根据结构与功能的关系分成5个功能区,见第六章。

  图20 -3 LDL-R基因结构示意图

  图中细线为内含子,宽线为外显子

  在LDL-R外显子与其功能结构区也有密切的对应关系,如表20-1所示。17个内含子分别在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位点处插断外显子的序列。

  表20-1 LDL-R外显子与功能结构区的对应关系

  外 显 子 长 度(bp) 编码LDL-R结构区

  1 145~160 mRNA5'端非翻译区、信号肽

  2 123 1区重复1

  3 123 1区重复2

  4 381 1区重复3、4、5

  5 123 1区重复6

  6 123 1区重复7

  7 120 2区重复A

  8 126 2区重复B

  9 172 2区重复B、C间区

  10 228 2区重复B、C间区

  11 119 2区重复B、C间区

  12 140 2区重复B、C间区

  13 142 2区重复B、C间区

  14 153 2区重复C

  15 171 3区

  16 78 3区,4区9个氨基酸残基

  17 153 4区13个、5区39个氨基酸残基

  18 2535 5区11个氨基酸残基,mRNA5'端非翻译区

  在对FH病人LDL-R基因的分析中,已发现了几十种不同的基因突变,按照突变对LDL-R结构与功能的影响,将LDL-R基因突变分成四型,如表20-2所示。

  表20-2 LDL-R基因突变类类型

  类 型 LDL-R功能异常

  Ⅰ型 不产生可测定的LDL-R,细胞膜上无LDL-R存在

  Ⅱ型 基因产物在细胞内有成熟和运输障碍,膜上LDL-R明显减少

  Ⅲ型 基因产物可到达细胞表面,但不与配体结合

  Ⅳ型 基因产物可到达细胞表面且与配体结合,但不能全部转入有被小窝

  从DNA分子水平上看,LDL-R突变包括缺失、插入、无义突变和错义突变,影响受体的5个功能区,目前至少已发现180种LDL-R基因突变型,其中以5’端>10kb片段突变最为常见。LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响见表20-3、表20-4、表20-5。

  表20-3 LDL-R 的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(缺失)

  患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型

  FH381 外显子13~15 5kb 无LDL-R合成 Ⅰ

  FH49 启动子-外显子1 >10kb 无LDL-R合成 Ⅰ

  FH26 启动子-外显子1 >6kb 无LDL-R合成 Ⅰ

  FHTD 外显子13~14 4kb 无LDL-R合成 Ⅰ

  FHTT 外显子2 6bp 1区重复1Asp26、Gly27缺失 Ⅱ

  FH563 外显子4 3bp 1区重复5Gly187缺失 Ⅱ

  FH626 外显子5 0.38kb 1区重复6缺失 Ⅲ

  FHYF 外显子7~14 12kb 2区大部分缺失 Ⅲ

  FH359 外显子7~8 4kb 2区重复A、B缺失 Ⅲ

  FH781 外显子16~18 7.8Kb 4、5区缺失 Ⅳ

  FH274 外显子16~18 5.5Kb 4、5区缺失 Ⅳ

  FHHelsjnkl 外显子16~18 9.5Kb 4、5区缺失 Ⅳ

  FH5272 外显子2~3 5Kb 1区重复1、2缺失 Ⅲ

  FHOF 外显子15~16 5.5Kb 3区,4区9个氨基酸残基缺失 -

  FHST 外显子16~17 4Kb 3区部分、4区、5区部分氨基酸残基缺失 -

  FHL171 外显子16 0.4Kb 3区部分,4区部分氨基酸残基缺失 -

  FHkanazawa 外显子2~4 12Kb 1区重复2~5缺失 -

  FHokayama 外显子7~14 13Kb 2区缺失 -

  表20-4 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(错义突变)

  患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型

  FHMM 外显子14 GGC→GAC 2区重复C内Pro664→Leu Ⅱ

  FH47 外显子14 TGT→TAT 2区重复C内Cys646→Leu Ⅱ

  FH787 外显子4 CTC→CTT 1区重复5内Glu207→Lys Ⅱ

  FH848 外显子4 TCG→TTG 1区重复4内Ser156→Leu Ⅱ

  FH12 外显子4 GTC→CTC 1区重复5内Asp206→Glu Ⅱ

  FH724 外显子9 CAC→CAT 2区内Val408→Met Ⅱ

  FH429 外显子11 GGC→GTC 2区内Gly554→Val Ⅱ

  FH840 外显子4 C→G 1区重复5内Asp206→Glu Ⅱ

  FH883 外显子3 TGG→GGG 1区重复2内Trp66→Gly Ⅲ

  FH380 外显子17 TAT→TGT 5区内Tyr807→Cys Ⅳ

  表20-5 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响(无义突变、插入)

  患者 缺失位点 缺失长度 LDL-R异常 突变类型

  FH264 外显子14 TGC→TGA 2区重复内Cys660→终止密码 Ⅱ

  FH683 外显子17 TGG→TGA 5区内Trp792→终止密码 Ⅳ

  FH295 外显子8~9 14kb插入 LDL-R增大4000D Ⅲ

  FHL257 外显子9~10 4.4kb插入 移码、插入片段内出现终止密码 -

  FH763 外显子17 AGAA插入 5区内移码→终止密码804 Ⅳ

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